Investigación del metabolismo de la glucosa de LEAP2 con PET/CT de cuerpo total (LEAP2-PET/CT)

La regulación del apetito y del metabolismo de la glucosa implica mecanismos complejos y parcialmente desconocidos; Sin embargo, está bien establecido que la hormona gástrica grelina aumenta el apetito a través del sistema nervioso central y aumenta los niveles de glucosa en plasma a través de diversos órganos y tejidos. El papel de la grelina se ha investigado en enfermedades y afecciones con control desregulado del apetito, como la anorexia nerviosa y la obesidad, pero el panorama completo de la señalización del receptor de grelina aún no está claro. A pesar de los avances recientes en las terapias médicas para el control de la obesidad, la cirugía bariátrica es el tratamiento más eficaz para la obesidad grave y las complicaciones relacionadas. Los efectos metabólicos beneficiosos y reductores de peso de los procedimientos bariátricos más utilizados se basan principalmente en cambios en las hormonas intestinales que regulan el apetito después de la operación. Anteriormente hemos examinado el fenotipo molecular de las células enteroendocrinas en el intestino delgado después del procedimiento quirúrgico bariátrico de bypass gástrico en Y de Roux (RYGB) en individuos con obesidad con y sin diabetes tipo 2. A través de la transcriptómica, descubrimos que el gen que codifica el péptido antimicrobiano 2 enriquecido en el hígado (LEAP2), un péptido humano natural, estaba significativamente regulado positivamente en comparación con la expresión inicial. LEAP2 es un antagonista competitivo/agonista inverso del receptor de grelina que contrarresta la ingesta de alimentos inducida por la grelina en ratones y LEAP2 puede contribuir a nuestra comprensión del apetito y las alteraciones glucometabólicas que pasan por el receptor de grelina. En estudios recientes, hemos descubierto que el antagonismo del receptor de grelina/infusión de LEAP2 mejora la tolerancia a la glucosa posprandial y disminuye la ingesta de alimentos ad libitum tanto en personas sanas y delgadas como en personas con obesidad en comparación con el placebo. Sin embargo, los mecanismos implicados en la reducción de las respuestas de glucosa preprandial y posprandial durante el antagonismo del receptor de grelina aún no están claros.

La tomografía por emisión de positrones (PET) es una técnica de imagen funcional que utiliza trazadores marcados radiactivamente para visualizar la fisiología, incluida la perfusión y el metabolismo. Cuando el isótopo radiactivo sufre desintegración, emite un positrón, que viaja unos milímetros en el tejido y choca con un electrón, las dos partículas se aniquilan y se emiten dos fotones en direcciones opuestas. Los fotones golpean los detectores y, por lo tanto, se registran y los datos detectados se pueden transformar en imágenes. En el presente estudio utilizaremos el trazador PET más utilizado, 18F-fluoro-desoxi-glucosa (FDG), que es un análogo de la glucosa. La estructura molecular de la FDG es muy similar a la de la glucosa y, por lo tanto, se espera que el trazador sea un representante apropiado del metabolismo de la glucosa. Hoy en día, la PET se combina con la tomografía computarizada (CT) para formar una base anatómica para la exploración. Las tomografías computarizadas utilizan rayos X para crear imágenes transversales detalladas de los diversos tejidos y órganos del cuerpo. Los sistemas PET convencionales suelen tener un campo de visión axial (FOV) de 20 a 25 cm y se utilizan principalmente como herramienta para examinar cáncer, infecciones y enfermedades inflamatorias. En 2021, se instaló un escáner PET-CT de cuerpo total Siemens Vision Quadra (Quadra) en el Hospital Universitario de Copenhague (Rigshospitalet), uno de los primeros de su tipo en Europa. El Quadra tiene un campo de visión axial largo de 106 cm y, por lo tanto, puede adquirir datos dinámicos de todos los órganos principales, incluido el cerebro, en una sola posición de cama. El Quadra tiene una sensibilidad hasta 40 veces mayor que los escáneres PET-CT anteriores y, además, las exploraciones se pueden realizar mucho más rápido y/o con dosis de radiación más bajas sin deterioro de la calidad de la imagen. El largo campo de visión permite cuantificar la captación del trazador en todos los órganos simultáneamente, lo que significa que ahora se puede visualizar la interacción entre diferentes sistemas de órganos (por ejemplo, el eje intestino-cerebro), lo que antes no era posible. Además, debido a la alta resolución temporal de la PET de todo el cuerpo, es posible cuantificar la perfusión de órganos con todos los trazadores de PET. Finalmente, la mayor sensibilidad permite detectar incluso cambios menores en la perfusión y el metabolismo de los órganos.

Nuestro objetivo general es investigar los efectos del antagonista del receptor de grelina natural sobre el metabolismo de la glucosa humana utilizando técnicas innovadoras basadas en PET-CT de todo el cuerpo. El estudio explorará el efecto de LEAP2 exógeno (vs. placebo) sobre la captación dinámica de FDG y, por lo tanto, examinar las tasas de captación y la biodistribución de la glucosa para obtener una comprensión más profunda del sistema de grelina y su interacción con el metabolismo de la glucosa. Además, el proyecto generará datos PET de cuerpo total con FDG de referencia en individuos obesos que se podrán utilizar en próximos proyectos de investigación.

El estudio es un estudio cruzado, simple ciego, aleatorizado, controlado con placebo que comprende dos días experimentales para cada participante con infusión intravenosa (i.v.) de LEAP2 y placebo, respectivamente. En los días experimentales, los participantes se someterán a una exploración PET/CT de todo el cuerpo precedida por administración i.v. administración de FDG. Las mediciones PET/CT de la captación y distribución dinámica de FDG se registrarán durante 70 minutos después de la administración de FDG. Se aplicará una TC de dosis baja combinada con un algoritmo de aprendizaje profundo desarrollado internamente para corregir la atenuación. Se incluirán nueve personas con obesidad.

La grelina aumenta los niveles plasmáticos de glucosa (19) y, por lo tanto, planteamos la hipótesis de que el antagonista del receptor de grelina aumentará la tasa metabólica de la glucosa (MRglu) en órganos de interés evaluados con exploraciones PET/CT de todo el cuerpo en comparación con placebo (solución salina) en individuos con obesidad.