Badanie metabolizmu glukozy w LEAP2 za pomocą PET/CT całego ciała (LEAP2-PET/CT)

Regulacja apetytu i metabolizmu glukozy obejmuje złożone i częściowo nieznane mechanizmy; powszechnie wiadomo, że grelina, hormon żołądkowy, zwiększa apetyt poprzez centralny układ nerwowy i zwiększa poziom glukozy w osoczu poprzez różne narządy i tkanki. Rolę greliny badano w chorobach i stanach związanych z rozregulowaną kontrolą apetytu, takich jak jadłowstręt psychiczny i otyłość, ale pełny obraz sygnalizacji receptora greliny pozostaje niejasny. Pomimo ostatnich postępów w leczeniu otyłości, chirurgia bariatryczna jest najskuteczniejszą metodą leczenia ciężkiej otyłości i związanych z nią powikłań. Zmniejszające masę ciała i korzystne efekty metaboliczne najczęściej stosowanych zabiegów bariatrycznych opierają się głównie na zmianach w hormonach jelitowych regulujących apetyt po operacji. Wcześniej badaliśmy fenotyp molekularny komórek enteroendokrynnych w jelicie cienkim po zabiegu chirurgii bariatrycznej metodą bajpasu żołądka Roux-en-Y (RYGB) u osób z otyłością z cukrzycą typu 2 i bez niej. Dzięki transkryptomice odkryliśmy, że gen kodujący wzbogacony w wątrobę peptyd przeciwdrobnoustrojowy 2 (LEAP2), naturalnie występujący peptyd ludzki, był znacząco zwiększony w porównaniu z ekspresją wyjściową. LEAP2 jest konkurencyjnym antagonistą/odwrotnym agonistą receptora greliny, przeciwdziałającym przyjmowaniu pokarmu indukowanemu przez grelinę u myszy, a LEAP2 może przyczynić się do zrozumienia apetytu i zmian glukometabolicznych zachodzących przez receptor greliny. W ostatnich badaniach odkryliśmy, że antagonizm receptora greliny/wlew LEAP2 poprawia poposiłkową tolerancję glukozy i zmniejsza spożycie pokarmu do woli zarówno u zdrowych, szczupłych osób, jak i osób z otyłością w porównaniu z placebo. Jednakże mechanizmy związane ze zmniejszoną przedposiłkową i poposiłkową odpowiedzią na glukozę podczas antagonizmu receptora greliny pozostają niejasne.

Pozytonowa tomografia emisyjna (PET) to funkcjonalna technika obrazowania, która wykorzystuje znakowane radioaktywnie znaczniki do wizualizacji fizjologii, w tym perfuzji i metabolizmu. Kiedy izotop radioaktywny ulega rozpadowi, emituje pozyton, który pokonuje kilka milimetrów w tkance i zderza się z elektronem, po czym obie cząstki anihilują, a dwa fotony są emitowane w przeciwnych kierunkach. Fotony uderzają w detektory i w ten sposób są rejestrowane, a wykryte dane można następnie przekształcić w obrazy. W niniejszym badaniu najczęściej stosowanym znacznikiem PET będzie 18F-fluorodeoksyglukoza (FDG), będąca analogiem glukozy. Struktura molekularna FDG jest bardzo podobna do struktury glukozy, dlatego oczekuje się, że znacznik będzie odpowiednim przedstawicielem metabolizmu glukozy. Obecnie PET łączy się z tomografią komputerową (CT), tworząc anatomiczną podstawę skanu. Skany CT wykorzystują promienie rentgenowskie do tworzenia szczegółowych obrazów przekrojowych różnych tkanek i narządów organizmu. Konwencjonalne systemy PET mają zazwyczaj osiowe pole widzenia (FOV) wynoszące 20–25 cm i są wykorzystywane przede wszystkim jako narzędzie do badania nowotworów, chorób infekcyjnych i zapalnych. W 2021 r. w Szpitalu Uniwersyteckim w Kopenhadze (Rigshospitalet) zainstalowano skaner PET-CT całego ciała Siemens Vision Quadra (Quadra) jako jeden z pierwszych tego typu w Europie. Quadra ma długie osiowe pole widzenia wynoszące 106 cm, dzięki czemu może zbierać dane dynamiczne ze wszystkich głównych narządów, w tym mózgu, tylko w jednej pozycji łóżka. Quadra ma do 40 razy wyższą czułość niż poprzednie skanery PET-CT, a ponadto skany można wykonywać znacznie szybciej i/lub przy niższych dawkach promieniowania bez pogorszenia jakości obrazu. Długie pole widzenia umożliwia ilościową ocenę wychwytu znacznika we wszystkich narządach jednocześnie, co oznacza, że ​​można teraz wizualizować wzajemne oddziaływanie między różnymi układami narządów (np. osią jelitowo-mózgową), co nie było wcześniej możliwe. Ponadto, ze względu na wysoką rozdzielczość czasową PET całego ciała, możliwa jest ocena perfuzji narządów za pomocą wszystkich znaczników PET. Wreszcie, zwiększona czułość umożliwia wykrycie nawet niewielkich zmian w perfuzji i metabolizmie narządów.

Naszym ogólnym celem jest zbadanie wpływu naturalnie występującego antagonisty receptora greliny na metabolizm glukozy u człowieka przy użyciu innowacyjnych technik opartych na badaniu PET-CT całego ciała. Badanie zbada wpływ egzogennego LEAP2 (vs. placebo) na dynamiczny wychwyt FDG, a tym samym zbadanie szybkości wychwytu i biodystrybucji glukozy, aby uzyskać głębsze zrozumienie układu greliny i jego interakcji z metabolizmem glukozy. Ponadto w ramach projektu wygenerowane zostaną referencyjne dane PET całego ciała FDG u osób otyłych, które można wykorzystać w przyszłych projektach badawczych.

Badanie jest randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem krzyżowym z pojedynczą ślepą próbą, obejmującym dwa dni eksperymentalne dla każdego uczestnika otrzymującego dożylną (i.v.) infuzję odpowiednio LEAP2 i placebo. W dniach eksperymentu uczestnicy zostaną poddani badaniu PET/CT całego ciała poprzedzonemu podaniem dożylnym. administracja FDG. Pomiary PET/CT dynamicznego wychwytu i dystrybucji FDG będą rejestrowane przez 70 minut po podaniu FDG. Do korekcji tłumienia zastosowany zostanie niskodawkowy CT w połączeniu z opracowanym przez nas algorytmem głębokiego uczenia się. Uwzględnionych zostanie dziewięć osób z otyłością.

Grelina zwiększa poziom glukozy w osoczu (19) i dlatego stawiamy hipotezę, że antagonista receptora greliny zwiększy tempo metabolizmu glukozy (MRglu) w narządach objętych badaniem ocenianych za pomocą skanów PET/CT całego ciała w porównaniu z placebo (sól fizjologiczna) w osoby z otyłością.