Исследование метаболизма глюкозы LEAP2 с помощью ПЭТ/КТ всего тела (LEAP2-PET/CT)

Регуляция аппетита и метаболизма глюкозы включает в себя сложные и частично неизвестные механизмы; однако точно установлено, что желудочный гормон грелин повышает аппетит через центральную нервную систему и повышает уровень глюкозы в плазме через различные органы и ткани. Роль грелина исследовалась при заболеваниях и состояниях с нарушением контроля аппетита, таких как нервная анорексия и ожирение, но полная картина передачи сигналов рецептором грелина остается неясной. Несмотря на недавние достижения в области медикаментозного лечения ожирения, бариатрическая хирургия является наиболее эффективным методом лечения тяжелого ожирения и связанных с ним осложнений. Снижение веса и благоприятный метаболический эффект наиболее часто используемых бариатрических процедур зависит главным образом от изменений в гормонах кишечника, регулирующих аппетит, после операции. Ранее мы исследовали молекулярный фенотип энтероэндокринных клеток тонкой кишки после бариатрической хирургической процедуры обходного желудочного шунтирования по Ру (RYGB) у лиц с ожирением с диабетом 2 типа и без него. С помощью транскриптомики мы обнаружили, что ген, кодирующий антимикробный пептид 2, обогащенный печенью (LEAP2), природный человеческий пептид, значительно активируется по сравнению с исходным уровнем экспрессии. LEAP2 является конкурентным антагонистом/обратным агонистом рецептора грелина, противодействующим индуцированному грелином потреблению пищи у мышей, и LEAP2 может способствовать нашему пониманию аппетита и глюко-метаболических изменений, происходящих через рецептор грелина. В недавних исследованиях мы обнаружили, что антагонизм рецептора грелина/инъекция LEAP2 улучшает постпрандиальную толерантность к глюкозе и снижает потребление пищи без ограничений как у здоровых, худых людей, так и у людей с ожирением по сравнению с плацебо. Однако механизмы, участвующие в снижении препрандиального и постпрандиального ответа на глюкозу при антагонизме рецептора грелина, остаются неясными.

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) — это метод функциональной визуализации, в котором используются радиоактивно меченные индикаторы для визуализации физиологических процессов, включая перфузию и метаболизм. Когда радиоактивный изотоп подвергается распаду, он испускает позитрон, который проходит несколько миллиметров в ткани и сталкивается с электроном, две частицы аннигилируют, и два фотона испускаются в противоположных направлениях. Фотоны попадают в детекторы и, таким образом, регистрируются, а обнаруженные данные затем могут быть преобразованы в изображения. В настоящем исследовании мы будем использовать наиболее часто используемый индикатор ПЭТ 18F-фтордезоксиглюкозу (ФДГ), который является аналогом глюкозы. Молекулярная структура ФДГ очень похожа на структуру глюкозы, поэтому ожидается, что индикатор будет подходящим представителем метаболизма глюкозы. Сегодня ПЭТ сочетается с компьютерной томографией (КТ), образуя анатомическую основу сканирования. КТ использует рентгеновские лучи для создания детальных изображений поперечного сечения различных тканей и органов тела. Обычные ПЭТ-системы обычно имеют осевое поле зрения (FOV) 20–25 см и в основном используются в качестве инструмента для исследования рака, инфекций и воспалительных заболеваний. В 2021 году ПЭТ-КТ-сканер всего тела Siemens Vision Quadra (Quadra) был установлен в Университетской больнице Копенгагена (Rigshospitalet) как один из первых в своем роде в Европе. Quadra имеет длинное осевое поле зрения 106 см и, таким образом, может получать динамические данные от всех основных органов, включая мозг, только в одном положении кровати. Чувствительность Quadra до 40 раз выше, чем у предыдущих сканеров ПЭТ-КТ, и, кроме того, сканирование можно выполнять намного быстрее и/или с меньшими дозами радиации без ухудшения качества изображения. Длинное поле зрения позволяет количественно оценить поглощение индикатора во всех органах одновременно, а это означает, что теперь можно визуализировать взаимодействие между различными системами органов (например, осью кишечник-мозг), что раньше было невозможно. Кроме того, благодаря высокому временному разрешению ПЭТ всего тела можно количественно оценить перфузию органов с помощью всех индикаторов ПЭТ. Наконец, повышенная чувствительность позволяет обнаруживать даже незначительные изменения перфузии и метаболизма органов.

Наша общая цель — изучить влияние природного антагониста рецептора грелина на метаболизм глюкозы у человека с использованием инновационных методов ПЭТ-КТ всего тела. В исследовании будет изучен эффект экзогенного LEAP2 (по сравнению с плацебо) на динамическое поглощение ФДГ и, таким образом, изучить скорость поглощения и биораспределение глюкозы, чтобы получить более глубокое понимание системы грелина и ее взаимодействия с метаболизмом глюкозы. Кроме того, в рамках проекта будут получены эталонные данные ПЭТ всего тела ФДГ у людей с ожирением, которые можно будет использовать в будущих исследовательских проектах.

Исследование представляет собой рандомизированное плацебо-контролируемое одинарное слепое перекрестное исследование, включающее два экспериментальных дня для каждого участника с внутривенной (в/в) инфузией LEAP2 и плацебо соответственно. В дни эксперимента участники пройдут ПЭТ/КТ-сканирование всего тела, которому предшествует внутривенное введение. администрация ФДГ. Измерения ПЭТ/КТ динамического поглощения и распределения ФДГ будут записываться в течение 70 минут после введения ФДГ. Для коррекции затухания будет применяться компьютерная томография с низкой дозой в сочетании с разработанным собственными силами алгоритмом глубокого обучения. В исследование будут включены девять человек с ожирением.

Грелин повышает уровень глюкозы в плазме (19), и поэтому мы предполагаем, что антагонист рецептора грелина будет увеличивать скорость метаболизма глюкозы (MRglu) в интересующих органах, что оценивается с помощью ПЭТ/КТ всего тела, по сравнению с плацебо (физраствором) в лица с ожирением.