Untersuchung des Glukosestoffwechsels von LEAP2 mit Ganzkörper-PET/CT (LEAP2-PET/CT)

Die Regulierung des Appetits und des Glukosestoffwechsels erfolgt über komplexe und teilweise unbekannte Mechanismen; Es ist jedoch allgemein bekannt, dass das Magenhormon Ghrelin über das Zentralnervensystem den Appetit steigert und den Plasmaglukosespiegel in verschiedenen Organen und Geweben erhöht. Die Rolle von Ghrelin wurde bei Krankheiten und Zuständen mit gestörter Appetitkontrolle wie Anorexia nervosa und Fettleibigkeit untersucht, das Gesamtbild der Ghrelinrezeptor-Signalisierung bleibt jedoch unklar. Trotz der jüngsten Fortschritte bei medizinischen Therapien zur Behandlung von Fettleibigkeit ist die bariatrische Chirurgie die wirksamste Behandlung für schwere Fettleibigkeit und damit verbundene Komplikationen. Die gewichtsreduzierenden und positiven Stoffwechseleffekte der am häufigsten verwendeten bariatrischen Eingriffe beruhen hauptsächlich auf Veränderungen der appetitregulierenden Darmhormone nach der Operation. Wir haben zuvor den molekularen Phänotyp enteroendokriner Zellen im Dünndarm nach dem bariatrischen chirurgischen Eingriff Roux-en-Y-Magenbypass (RYGB) bei Personen mit Fettleibigkeit mit und ohne Typ-2-Diabetes untersucht. Mithilfe der Transkriptomik entdeckten wir, dass das Gen, das für das leberangereicherte antimikrobielle Peptid 2 (LEAP2), ein natürlich vorkommendes menschliches Peptid, kodiert, im Vergleich zur Ausgangsexpression deutlich hochreguliert war. LEAP2 ist ein kompetitiver Antagonist/inverser Agonist des Ghrelin-Rezeptors, der der Ghrelin-induzierten Nahrungsaufnahme bei Mäusen entgegenwirkt, und LEAP2 könnte zu unserem Verständnis des Appetits und der glukometabolischen Veränderungen beitragen, die über den Ghrelin-Rezeptor erfolgen. In jüngsten Studien haben wir herausgefunden, dass der Ghrelinrezeptor-Antagonismus/die Infusion von LEAP2 die postprandiale Glukosetoleranz verbessert und die Nahrungsaufnahme nach Belieben sowohl bei gesunden, schlanken Personen als auch bei Personen mit Fettleibigkeit im Vergleich zu Placebo verringert. Allerdings bleiben die Mechanismen, die an den verminderten präprandialen und postprandialen Glukosereaktionen während des Ghrelinrezeptor-Antagonismus beteiligt sind, unklar.

Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ist ein funktionelles Bildgebungsverfahren, das radioaktiv markierte Tracer verwendet, um die Physiologie, einschließlich Perfusion und Stoffwechsel, sichtbar zu machen. Wenn das radioaktive Isotop zerfällt, sendet es ein Positron aus, das sich einige Millimeter im Gewebe bewegt und mit einem Elektron kollidiert. Die beiden Teilchen vernichten sich und zwei Photonen werden in entgegengesetzte Richtungen emittiert. Die Photonen treffen auf Detektoren und werden so registriert und die erfassten Daten können dann in Bilder umgewandelt werden. In der vorliegenden Studie verwenden wir den am häufigsten verwendeten PET-Tracer 18F-Fluor-Desoxy-Glucose (FDG), ein Glucose-Analogon. Die Molekülstruktur von FDG ist der von Glucose sehr ähnlich, und daher wird erwartet, dass der Tracer ein geeigneter Vertreter für den Glucosestoffwechsel ist. Heute wird PET mit der Computertomographie (CT) kombiniert, um eine anatomische Grundlage für den Scan zu schaffen. Bei CT-Scans werden mithilfe von Röntgenstrahlen detaillierte Querschnittsbilder der verschiedenen Gewebe und Organe des Körpers erstellt. Herkömmliche PET-Systeme haben typischerweise ein axiales Sichtfeld (FOV) von 20–25 cm und werden hauptsächlich als Hilfsmittel zur Untersuchung von Krebs, Infektionen und entzündlichen Erkrankungen eingesetzt. Im Jahr 2021 wurde am Kopenhagener Universitätskrankenhaus (Rigshospitalet) ein Ganzkörper-PET-CT-Scanner (Quadra) Vision Quadra von Siemens als einer der ersten seiner Art in Europa installiert. Das Quadra verfügt über ein langes axiales Sichtfeld von 106 cm und kann daher dynamische Daten von allen wichtigen Organen, einschließlich des Gehirns, in nur einer Bettposition erfassen. Der Quadra verfügt über eine bis zu 40-mal höhere Empfindlichkeit als frühere PET-CT-Scanner und außerdem können Scans viel schneller und/oder mit geringeren Strahlendosen durchgeführt werden, ohne dass die Bildqualität beeinträchtigt wird. Das lange Sichtfeld ermöglicht die gleichzeitige Quantifizierung der Traceraufnahme in allen Organen, wodurch das Zusammenspiel verschiedener Organsysteme (z. B. der Darm-Hirn-Achse) nun visualisiert werden kann, was bisher nicht möglich war. Darüber hinaus ist es aufgrund der hohen zeitlichen Auflösung der Ganzkörper-PET möglich, die Organperfusion mit allen PET-Tracern zu quantifizieren. Schließlich ermöglicht die erhöhte Empfindlichkeit die Erkennung selbst geringfügiger Veränderungen der Organperfusion und des Stoffwechsels.

Unser übergeordnetes Ziel ist es, die Auswirkungen des natürlich vorkommenden Ghrelin-Rezeptor-Antagonisten auf den menschlichen Glukosestoffwechsel mithilfe innovativer Ganzkörper-PET-CT-basierter Techniken zu untersuchen. Die Studie wird die Wirkung von exogenem LEAP2 (vs. Placebo) zur dynamischen FDG-Aufnahme und untersuchen dabei die Aufnahmeraten und die Bioverteilung von Glukose, um ein tieferes Verständnis des Ghrelin-Systems und seiner Wechselwirkung mit dem Glukosestoffwechsel zu erlangen. Darüber hinaus wird das Projekt Referenz-FDG-Ganzkörper-PET-Daten bei adipösen Personen generieren, die in kommenden Forschungsprojekten verwendet werden können.

Bei der Studie handelt es sich um eine randomisierte, placebokontrollierte, einfach verblindete Crossover-Studie, die zwei Versuchstage für jeden Teilnehmer mit intravenöser (i.v.) Infusion von LEAP2 bzw. Placebo umfasst. An Versuchstagen werden die Teilnehmer einem Ganzkörper-PET/CT-Scan unterzogen, dem eine i.v. Verwaltung der FDG. PET/CT-Messungen der dynamischen FDG-Aufnahme und -Verteilung werden 70 Minuten nach der Verabreichung von FDG aufgezeichnet. Zur Schwächungskorrektur wird eine Niedrigdosis-CT in Kombination mit einem eigens entwickelten Deep-Learning-Algorithmus eingesetzt. Neun Personen mit Fettleibigkeit werden eingeschlossen.

Ghrelin erhöht den Glukosespiegel im Plasma (19) und daher nehmen wir an, dass der Ghrelinrezeptor-Antagonist die Stoffwechselrate von Glukose (MRglu) in interessierenden Organen, die mit Ganzkörper-PET/CT-Scans beurteilt werden, im Vergleich zu Placebo (Kochsalzlösung) erhöht Personen mit Fettleibigkeit.