Onderzoek naar het glucosemetabolisme van LEAP2 met PET/CT over het hele lichaam (LEAP2-PET/CT)

Bij de regulering van de eetlust en het glucosemetabolisme zijn complexe en deels onbekende mechanismen betrokken; Het is echter algemeen bekend dat het maaghormoon ghreline de eetlust verhoogt via het centrale zenuwstelsel en de plasmaglucosespiegels verhoogt via verschillende organen en weefsels. De rol van ghreline is onderzocht bij ziekten en aandoeningen met een ontregelde controle van de eetlust, zoals anorexia nervosa en obesitas, maar het volledige beeld van de ghrelinereceptorsignalering blijft onduidelijk. Ondanks de recente vooruitgang in medische therapieën voor de behandeling van obesitas, is bariatrische chirurgie de meest effectieve behandeling voor ernstige obesitas en daaraan gerelateerde complicaties. De gewichtsverlagende en gunstige metabolische effecten van de meest gebruikte bariatrische procedures zijn voornamelijk afhankelijk van veranderingen in de eetlustregulerende darmhormonen na de operatie. We hebben eerder het moleculaire fenotype van entero-endocriene cellen in de dunne darm onderzocht na de bariatrische chirurgische procedure Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) bij personen met obesitas met en zonder diabetes type 2. Via transcriptomics ontdekten we dat het gen dat codeert voor leververrijkt antimicrobieel peptide 2 (LEAP2), een natuurlijk voorkomend menselijk peptide, aanzienlijk werd opgereguleerd in vergelijking met de basislijnexpressie. LEAP2 is een competitieve antagonist/inverse agonist van de ghrelinereceptor die de door ghreline geïnduceerde voedselinname bij muizen tegengaat en LEAP2 kan bijdragen aan ons begrip van eetlust en glucomabolische veranderingen die via de ghrelinerecepto plaatsvinden. In recente onderzoeken hebben we ontdekt dat ghrelinereceptor-antagonisme/infusie van LEAP2 de postprandiale glucosetolerantie verbetert en de ad libitum voedselinname verlaagt bij zowel gezonde, magere individuen als individuen met obesitas in vergelijking met placebo. De mechanismen die betrokken zijn bij verminderde preprandiale en postprandiale glucoseresponsen tijdens ghrelinereceptorantagonisme blijven echter onduidelijk.

Positronemissietomografie (PET) is een functionele beeldvormingstechniek die radioactief gelabelde tracers gebruikt om de fysiologie, inclusief perfusie en metabolisme, te visualiseren. Wanneer de radioactieve isotoop verval ondergaat, zendt hij een positron uit, dat een paar millimeter door het weefsel reist en botst met een elektron, de twee deeltjes vernietigen en twee fotonen worden in tegengestelde richtingen uitgezonden. De fotonen raken detectoren en worden dus geregistreerd, en de gedetecteerde gegevens kunnen vervolgens worden omgezet in beelden. In de huidige studie zullen we de meest gebruikte PET-tracer 18F-fluor-deoxy-glucose (FDG) gebruiken, een glucose-analoog. De moleculaire structuur van FDG lijkt sterk op die van glucose, en daarom wordt verwacht dat de tracer een geschikte vertegenwoordiger is voor het glucosemetabolisme. Tegenwoordig wordt PET gecombineerd met computertomografie (CT) om een ​​anatomische basis voor de scan te vormen. CT-scans maken gebruik van röntgenfoto's om gedetailleerde dwarsdoorsnedebeelden van de verschillende weefsels en organen van het lichaam te maken. Conventionele PET-systemen hebben doorgaans een axiaal gezichtsveld (FOV) van 20-25 cm en worden voornamelijk gebruikt als hulpmiddel voor het onderzoeken van kanker, infecties en ontstekingsziekten. In 2021 werd een Siemens Vision Quadra total-body PET-CT-scanner (Quadra) geïnstalleerd in het Universitair Ziekenhuis van Kopenhagen (Rigshospitalet) als een van de eerste in zijn soort in Europa. De Quadra heeft een lang axiaal gezichtsveld van 106 cm en kan dus dynamische gegevens verzamelen van alle belangrijke organen, inclusief de hersenen, in slechts één bedpositie. De Quadra heeft een tot 40 keer hogere gevoeligheid dan eerdere PET-CT-scanners, en bovendien kunnen scans veel sneller en/of met lagere stralingsdoses worden gemaakt zonder dat de beeldkwaliteit achteruitgaat. Het lange FOV maakt kwantificering van de traceropname in alle organen tegelijkertijd mogelijk, wat betekent dat de wisselwerking tussen verschillende orgaansystemen (bijvoorbeeld de darm-hersenas) nu kan worden gevisualiseerd, wat voorheen niet mogelijk was. Bovendien is het, vanwege de hoge temporele resolutie van PET voor het hele lichaam, mogelijk om de orgaanperfusie te kwantificeren met alle PET-tracers. Ten slotte maakt de verhoogde gevoeligheid detectie van zelfs kleine veranderingen in orgaanperfusie en metabolisme mogelijk.

Ons algemene doel is om de effecten van de natuurlijk voorkomende ghrelinereceptorantagonist op het menselijke glucosemetabolisme te onderzoeken met behulp van innovatieve op PET-CT gebaseerde technieken voor het hele lichaam. De studie zal het effect onderzoeken van exogeen LEAP2 (vs. placebo) op de dynamische FDG-opname en daarbij de opnamesnelheid en de biodistributie van glucose onderzoeken om een ​​dieper inzicht te krijgen in het ghrelinesysteem en de interactie ervan met het glucosemetabolisme. Bovendien zal het project referentie-FDG PET-gegevens over het hele lichaam van zwaarlijvige personen genereren die bruikbaar zijn in komende onderzoeksprojecten.

Het onderzoek is een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, enkelblinde cross-overstudie die bestaat uit twee experimentele dagen voor elke deelnemer met respectievelijk een intraveneuze (i.v.) infusie van LEAP2 en placebo. Op experimentele dagen ondergaan de deelnemers een PET/CT-scan van het hele lichaam, voorafgegaan door i.v. bestuur van FDG. PET/CT-metingen van de dynamische FDG-opname en -distributie zullen gedurende 70 minuten na toediening van FDG worden geregistreerd. Een lage dosis CT gecombineerd met een intern ontwikkeld deep-learning algoritme zal worden toegepast voor dempingscorrectie. Negen personen met obesitas zullen worden geïncludeerd.

Ghreline verhoogt de plasmaspiegels van glucose (19) en daarom veronderstellen we dat de ghrelinereceptorantagonist de metabolische snelheid van glucose (MRglu) zal verhogen in de van belang zijnde organen, beoordeeld met PET/CT-scans van het hele lichaam, vergeleken met placebo (zoutoplossing) in personen met obesitas.