Undersøker glukosemetabolisme av LEAP2 med total-body PET/CT (LEAP2-PET/CT)

Regulering av appetitt og glukosemetabolisme involverer komplekse og delvis ukjente mekanismer; det er imidlertid veletablert at magehormonet ghrelin øker appetitten gjennom sentralnervesystemet og øker plasmaglukosenivåene gjennom ulike organer og vev. Rollen til ghrelin har blitt undersøkt i sykdommer og tilstander med dysregulert appetittkontroll som anorexia nervosa og fedme, men hele bildet av ghrelinreseptorsignalering er fortsatt uklart. Til tross for nylige fremskritt innen medisinske terapier for fedmebehandling, er fedmekirurgi den mest effektive behandlingen for alvorlig fedme og relaterte komplikasjoner. De vektreduserende og gunstige metabolske effektene av de mest brukte bariatriske prosedyrene er hovedsakelig avhengig av endringer i appetittregulerende tarmhormoner etter operasjonen. Vi har tidligere undersøkt den molekylære fenotypen av enteroendokrine celler i tynntarmen etter bariatrisk kirurgisk prosedyre Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) hos personer med fedme med og uten type 2 diabetes. Gjennom transcriptomics oppdaget vi at genet som koder for leveranriket antimikrobielt peptid 2 (LEAP2), et naturlig forekommende humant peptid, var betydelig oppregulert sammenlignet med baseline-ekspresjon. LEAP2 er en konkurrerende antagonist/invers agonist av ghrelinreseptoren som motvirker ghrelinindusert matinntak hos mus, og LEAP2 kan bidra til vår forståelse av appetitt og glukosemetabolske endringer som går gjennom ghrelinresepten. I nyere studier har vi funnet at ghrelinreseptorantagonisme/infusjon av LEAP2 forbedrer postprandial glukosetoleranse og reduserer ad libitum matinntak hos både friske, magre individer og individer med fedme sammenlignet med placebo. Mekanismene involvert i reduserte preprandiale og postprandiale glukoseresponser under ghrelinreseptorantagonisme forblir imidlertid uklare.

Positron emisjonstomografi (PET) er en funksjonell bildebehandlingsteknikk som bruker radioaktivt merkede sporstoffer for å visualisere fysiologi, inkludert perfusjon og metabolisme. Når den radioaktive isotopen gjennomgår forfall, sender den ut et positron, som beveger seg noen millimeter i vevet og kolliderer med et elektron, de to partiklene tilintetgjør, og to fotoner sendes ut i motsatte retninger. Fotonene treffer detektorer og blir dermed registrert, og de detekterte dataene kan deretter transformeres til bilder. I denne studien vil vi bruke den mest brukte PET-sporeren 18F-fluor-deoksy-glukose (FDG), som er en glukoseanalog. Den molekylære strukturen til FDG er veldig lik den til glukose, og sporstoffet forventes derfor å være en passende representant for glukosemetabolisme. I dag kombineres PET med computertomografi (CT) for å danne et anatomisk grunnlag for skanningen. CT-skanninger bruker røntgenstråler for å lage detaljerte tverrsnittsbilder av kroppens ulike vev og organer. Konvensjonelle PET-systemer har typisk 20-25 cm aksialt synsfelt (FOV) og de brukes først og fremst som et verktøy for å undersøke kreft, infeksjon og inflammatoriske sykdommer. I 2021 ble en Siemens Vision Quadra total-body PET-CT-skanner (Quadra) installert ved Københavns Universitetssykehus (Rigshospitalet) som en av de første i sitt slag i Europa. Quadraen har en lang aksial FOV på 106 cm, og den kan dermed innhente dynamiske data fra alle større organer, inkludert hjernen, i bare én sengeposisjon. Quadraen har opptil 40 ganger høyere følsomhet enn tidligere PET-CT-skannere, og videre kan skanninger gjøres mye raskere og/eller med lavere stråledoser uten forringelse av bildekvaliteten. Den lange FOV muliggjør kvantifisering av sporopptak i alle organer samtidig, noe som betyr at samspillet mellom ulike organsystemer (f.eks. tarm-hjerne-aksen) nå kan visualiseres, noe som ikke har vært mulig tidligere. Videre, på grunn av den høye tidsmessige oppløsningen av total-body PET, er det mulig å kvantifisere organperfusjon med alle PET-sporstoffer. Til slutt muliggjør den økte følsomheten deteksjon av selv mindre endringer i organperfusjon og metabolisme.

Vårt overordnede mål er å undersøke effekten av den naturlig forekommende ghrelinreseptorantagonisten på menneskelig glukosemetabolisme ved å bruke innovative PET-CT-baserte teknikker for hele kroppen. Studien vil utforske effekten av eksogen LEAP2 (vs. placebo) på dynamisk FDG-opptak og derved undersøke opptakshastigheter og biofordeling av glukose for å få en dypere forståelse av ghrelinsystemet og dets interaksjon med glukosemetabolismen. Videre vil prosjektet generere referanse FDG total-body PET-data hos overvektige individer som kan brukes i kommende forskningsprosjekter.

Studien er en randomisert, placebokontrollert, enkeltblind crossover-studie som omfatter to eksperimentelle dager for hver deltaker med intravenøs (i.v.) infusjon av henholdsvis LEAP2 og placebo. På eksperimentelle dager vil deltakerne gjennomgå en PET/CT-skanning av hele kroppen med i.v. administrasjon av FDG. PET/CT-målinger av dynamisk FDG-opptak og distribusjon vil bli registrert i 70 minutter etter administrering av FDG. En lavdose-CT kombinert med egenutviklet dyplæringsalgoritme vil bli brukt for dempingskorreksjon. Ni personer med overvekt vil bli inkludert.

Ghrelin øker plasmanivåene av glukose (19), og derfor antar vi at ghrelinreseptorantagonisten vil øke metabolske hastigheten av glukose (MRglu) i organer av interesse vurdert med PET/CT-skanninger for hele kroppen sammenlignet med placebo (saltvann) i personer med fedme.