Studio del metabolismo del glucosio di LEAP2 con PET/CT total-body (LEAP2-PET/CT)

La regolazione dell'appetito e del metabolismo del glucosio coinvolge meccanismi complessi e parzialmente sconosciuti; è tuttavia accertato che l'ormone gastrico grelina aumenta l'appetito attraverso il sistema nervoso centrale e aumenta i livelli di glucosio nel plasma attraverso vari organi e tessuti. Il ruolo della grelina è stato studiato in malattie e condizioni con controllo dell’appetito disregolato come l’anoressia nervosa e l’obesità, ma il quadro completo della segnalazione dei recettori della grelina rimane poco chiaro. Nonostante i recenti progressi nelle terapie mediche per la gestione dell’obesità, la chirurgia bariatrica è il trattamento più efficace per l’obesità grave e le complicanze correlate. Gli effetti metabolici benefici e di riduzione del peso delle procedure bariatriche più utilizzate si basano principalmente sui cambiamenti degli ormoni intestinali che regolano l’appetito dopo l’operazione. Abbiamo precedentemente esaminato il fenotipo molecolare delle cellule enteroendocrine nell'intestino tenue dopo la procedura chirurgica bariatrica di bypass gastrico Roux-en-Y (RYGB) in individui con obesità con e senza diabete di tipo 2. Attraverso la trascrittomica, abbiamo scoperto che il gene che codifica per il peptide antimicrobico 2 arricchito dal fegato (LEAP2), un peptide umano presente in natura, era significativamente sovraregolato rispetto all’espressione basale. LEAP2 è un antagonista competitivo/agonista inverso del recettore della grelina che contrasta l'assunzione di cibo indotta dalla grelina nei topi e LEAP2 può contribuire alla nostra comprensione dell'appetito e delle alterazioni glucometaboliche che attraversano il recettore della grelina. In studi recenti, abbiamo scoperto che l’antagonismo del recettore della grelina/l’infusione di LEAP2 migliora la tolleranza al glucosio postprandiale e diminuisce l’assunzione di cibo ad libitum sia negli individui sani e magri che negli individui obesi rispetto al placebo. Tuttavia, i meccanismi coinvolti nella ridotta risposta glicemica preprandiale e postprandiale durante l’antagonismo del recettore della grelina rimangono poco chiari.

La tomografia a emissione di positroni (PET) è una tecnica di imaging funzionale che utilizza traccianti marcati radioattivamente per visualizzare la fisiologia, inclusi la perfusione e il metabolismo. Quando l'isotopo radioattivo subisce un decadimento, emette un positrone, che viaggia per pochi millimetri nel tessuto e si scontra con un elettrone, le due particelle si annichilano e due fotoni vengono emessi in direzioni opposte. I fotoni colpiscono i rilevatori e vengono, quindi, registrati, e i dati rilevati possono poi essere trasformati in immagini. Nel presente studio utilizzeremo il tracciante PET più frequentemente utilizzato 18F-fluoro-deossi-glucosio (FDG), che è un analogo del glucosio. La struttura molecolare dell'FDG è molto simile a quella del glucosio e, pertanto, si prevede che il tracciante sia un rappresentante appropriato del metabolismo del glucosio. Oggi, la PET è combinata con la tomografia computerizzata (CT) per formare una base anatomica per la scansione. Le scansioni TC utilizzano i raggi X per creare immagini in sezione trasversale dettagliate dei vari tessuti e organi del corpo. I sistemi PET convenzionali hanno tipicamente un campo visivo assiale (FOV) di 20-25 cm e sono utilizzati principalmente come strumento per esaminare tumori, infezioni e malattie infiammatorie. Nel 2021, uno scanner PET-CT total body Siemens Vision Quadra (Quadra) è stato installato presso l'Ospedale universitario di Copenaghen (Rigshospitalet) come uno dei primi nel suo genere in Europa. Il Quadra ha un lungo FOV assiale di 106 cm e può, quindi, acquisire dati dinamici da tutti i principali organi, compreso il cervello, in una sola posizione a letto. Quadra ha una sensibilità fino a 40 volte superiore rispetto ai precedenti scanner PET-CT e, inoltre, le scansioni possono essere effettuate molto più velocemente e/o con dosi di radiazioni inferiori senza deterioramento della qualità dell'immagine. Il lungo FOV consente la quantificazione dell'assorbimento del tracciante in tutti gli organi contemporaneamente, il che significa che ora è possibile visualizzare l'interazione tra diversi sistemi di organi (ad esempio l'asse intestino-cervello), cosa che prima non era possibile. Inoltre, grazie all'elevata risoluzione temporale della PET total body, è possibile quantificare la perfusione d'organo con tutti i traccianti PET. Infine, la maggiore sensibilità consente di rilevare anche piccoli cambiamenti nella perfusione e nel metabolismo degli organi.

Il nostro obiettivo generale è quello di studiare gli effetti dell’antagonista naturale del recettore della grelina sul metabolismo del glucosio umano utilizzando tecniche innovative basate sulla PET-CT total body. Lo studio esplorerà l’effetto del LEAP2 esogeno (vs. placebo) sull'assorbimento dinamico dell'FDG e quindi esaminare i tassi di assorbimento e la biodistribuzione del glucosio per acquisire una comprensione più profonda del sistema della grelina e della sua interazione con il metabolismo del glucosio. Inoltre, il progetto genererà dati PET total-body FDG di riferimento in soggetti obesi che potranno essere utilizzati nei prossimi progetti di ricerca.

Lo studio è uno studio crossover randomizzato, controllato con placebo, in singolo cieco, che comprende due giorni sperimentali per ciascun partecipante con infusione endovenosa (e.v.) rispettivamente di LEAP2 e placebo. Nei giorni sperimentali, i partecipanti verranno sottoposti a una scansione PET/CT total body preceduta da somministrazione i.v. amministrazione dell'FDG. Le misurazioni PET/CT dell'assorbimento e della distribuzione dinamica dell'FDG verranno registrate per 70 minuti dopo la somministrazione dell'FDG. Per la correzione dell’attenuazione verrà applicata una TC a bassa dose combinata con un algoritmo di deep learning sviluppato internamente. Saranno inclusi nove individui con obesità.

La grelina aumenta i livelli plasmatici di glucosio (19) e, pertanto, ipotizziamo che l'antagonista del recettore della grelina aumenterà il tasso metabolico del glucosio (MRglu) negli organi di interesse valutati con scansioni PET/CT di tutto il corpo rispetto al placebo (soluzione salina) in individui con obesità.