外傷性脳損傷の治療のためのプロプラノロール

外傷性脳損傷は、軽度の脳震盪症状から衰弱性、さらには生命を脅かす損傷に至るまで、さまざまな病気です。 2002 年から 2016 年の間、外傷性脳損傷による死亡者数は年間 3,550 人でした。 2006 年から 2018 年にかけて、外傷性脳損傷による入院は年間 17,500 件ありました。 外傷性脳損傷は若者や労働年齢の成人に影響を及ぼすことが多いため、非常に大きな経済的負担を引き起こしており、2011 年にはカナダの損失は 73 億ドルに達し、2031 年には 82 億ドルに増加すると予測されています。

外傷性脳損傷は、2つの段階で罹患率と罹患率を引き起こします。 一次（初期）損傷は脳組織の損傷をもたらしますが、これは損傷予防プログラムによってのみ予防可能です。 医学的外傷性脳損傷管理の基礎は、脆弱な脳組織への二次損傷を回避するかどうかにかかっています。 これは、バイタルサイン、血糖値の正常化、発作が存在する場合の治療など、これらの患者に対する支持療法につながります。 低血圧や酸素レベルなどの異常は、脳機能の回復に適切な環境を提供せず、回復に悪影響を及ぼします。 外傷性脳損傷患者の初期管理で投与できる標的薬剤はほとんどありません。 これらの薬剤グループの 1 つは、頭蓋内圧が上昇した場合に頭蓋内圧を下げるのに役立つ浸透圧剤です。 マンニトールや高張食塩水などの浸透圧剤は一時的に作用し、外科的介入への橋渡し療法として作用します。 TXAなどの出血を抑える薬剤が研究されていますが、死亡率を下げる効果は示されていません。 これらの薬剤の限界と曖昧な役割を考慮すると、外傷性脳損傷患者の壊滅的な後遺症を軽減するための追加治療が必要です。

ベータ遮断薬は、体内のさまざまなアドレナリン受容体 (b1 または b2) に作用する薬物の一種です。 b1 受容体は主に心臓に存在し、程度は低いですが腎臓や脂肪組織にも存在します。一方、b2受容体は肺、血管系、肝臓に存在します。 どのβ受容体が阻害されるかに応じて、さまざまなβ遮断薬がさまざまな生理学的効果を発揮します。 利用可能な非選択的ベータ遮断薬 (b1 と b2 の両方に結合) と選択的ベータ遮断薬 (b1 受容体のみに結合) があります。 プロプラノロールは非選択的ベータ遮断薬の一例であり、b1 受容体に対する心臓作用により心拍数と血圧を低下させますが、末梢にも作用します。 プロプラノロールは、血液脳関門を独自に通過することができ、中枢神経系にも存在する b 受容体に結合することができます。 外傷性脳損傷患者は一般に、交感神経系の過剰活性化に起因して心拍数、血圧の上昇、興奮の症状を発症します。 ベータ遮断薬の投与は、これらの事象を軽減するのに役立ち、それによって脆弱で損傷した脳の代謝需要を減少させます。 プロプラノロールが外傷性脳損傷患者にとって最も有益であると仮定されているベータ遮断薬であるのは、これらのメカニズムのためです。 これらの受容体をブロックすると、神経細胞の代謝要求が減少し、炎症が起こります。 この実現可能性試験の重要な目的は、研究者チームがアラン博士とそのチームと協力して、プロプラノロール群の参加者とプラセボ群の参加者間の血清カテコールアミンおよび炎症メディエーターの差を測定することです。

在宅ベータ遮断薬治療を受けている外傷性脳損傷患者、または入院中にベータ遮断薬を投与された外傷性脳損傷患者の遡及的分析がいくつか行われており、その多くで転帰の改善が実証されています。 前向きコホートと後ろ向きコホートを組み合わせたメタ分析では、β遮断薬の投与は院内死亡率の減少と関連していた。 外傷性脳損傷におけるプロプラノロールの唯一のランダム化対照研究では、外傷性脳損傷患者へのプロプラノロールの早期投与と、血漿カテコールアミンレベルおよび生理学的パラメーターに対するその影響を調査しました。 著者らは、血漿カテコールアミンのレベルが低下し、7日目のグラスゴー昏睡スケール（GCS）スコアを含むバイタルサインが改善されたことを発見した。 この研究は盲検化されておらず、単一の施設で行われたため、バイアスの危険があります。

外傷性脳損傷におけるプロプラノロールのほとんどの研究は選択の結果としての死亡に焦点を当てていますが、これはいくつかの理由から理想的ではありません。 外傷性脳損傷では死亡率が機能の粗雑なマーカーであるのに対し、神経損傷では機能的転帰が患者中心の転帰として選択されます。 Glasgow Outcomes Scale (Extended) は、神経機能の検証済みの尺度であり、神経損傷後の回復を評価するための標準です。

さらに、研究者らは、エイドリアン・オーウェン博士が開発したケンブリッジバッテリーを使用して、試験参加者の短期および長期の認知結果を評価する実現可能性を評価することを提案しています。 この神経心理学的尺度は、CNS 障害や投薬を評価するさまざまな神経学的検査研究で使用されてきましたが、これまで外傷性脳損傷患者には適用されていませんでした。 これは、他の集団における安全性と信頼性の強力な記録を活用して、外傷性脳損傷患者を評価するための新しいツールを開発する刺激的な機会を意味します。

診療を変えるには、外傷性脳損傷患者におけるベータ遮断薬の役割を評価するために、適切な検出力を備えた多施設 RCT が必要です。 研究者らは、将来の多施設RCTに向けた第一歩として、ロンドン健康科学センター（LHSC）で外傷性脳損傷におけるベータ遮断薬の実現可能性研究を提案している。