Propranolol for behandling av traumatisk hjerneskade

Traumatisk hjerneskade er et spekter av sykdommer som spenner fra milde hjernerystelsessymptomer til svekkende og til og med livstruende skader. Mellom 2002 og 2016 var det 3550 dødsfall per år på grunn av TBI. Mellom 2006 og 2018 var det 17 500 sykehusinnleggelser per år på grunn av TBI. Ettersom TBI-er ofte rammer ungdom og voksne i yrkesaktiv alder, er de ansvarlige for en veldig stor økonomisk byrde, som kostet Canada 7,3 milliarder dollar i 2011 og steg til anslåtte 8,2 milliarder dollar i 2031.

TBI forårsaker sykelighet og sykelighet i to faser. Den primære (initielle) skaden resulterer i skade på hjernevev, og kan bare forebygges med skadeforebyggende programmer. Hjørnesteinen i medisinsk TBI-behandling avhenger av unngåelse av sekundær skade på sårbart hjernevev. Dette betyr støttende behandling for disse pasientene, for eksempel normalisering av vitale tegn, blodsukker og behandling av anfall, hvis tilstede. Eventuelle abnormiteter som lavt blodtrykk eller oksygennivå gir ikke et passende miljø for gjenoppretting av hjernefunksjonen og påvirker utvinningen negativt. Det er få målrettede medisiner som kan gis i den første behandlingen av TBI-pasienter. En av disse medikamentgruppene er osmotiske midler som bidrar til å redusere intrakranielt trykk i tilfeller med forhøyet intrakranielt trykk. Osmotiske midler, som mannitol eller hypertonisk saltvann, virker forbigående og som en brobehandling til kirurgisk inngrep. Medisiner for å redusere blødninger, som TXA, har blitt studert, men har ikke vist seg å redusere dødeligheten. Gitt begrensningene og tvetydige rollen til disse medisinene, er ytterligere behandlinger for å redusere de ødeleggende følgene hos TBI-pasienter nødvendig.

Betablokkere er en klasse med medisiner som virker på forskjellige b adrenerge reseptorer i kroppen, enten b1 eller b2. b1-reseptorer er primært lokalisert i hjertet og i mindre grad i nyrene og fettvevet; mens b2-reseptorer er lokalisert i lungene, vaskulaturen og leveren. Avhengig av hvilke b-reseptorer som hemmes, utøver forskjellige betablokkere varierende fysiologiske effekter. Det er ikke-selektive betablokkere (binder til både b1 og b2) samt selektive betablokkere (kun binder til b1-reseptorer) tilgjengelig. Propranolol er et eksempel på en ikke-selektiv betablokker - den vil senke hjertefrekvens og blodtrykk ved sin hjerteeffekt på b1-reseptorer, men virker også perifert. Propranolol kan unikt krysse blod-hjerne-barrieren og er i stand til å binde seg til b-reseptorer som også finnes i sentralnervesystemet. TBI-pasienter utvikler ofte episoder med forhøyet hjertefrekvens, blodtrykk og agitasjon sekundært til overaktivering av det sympatiske nervesystemet. Administrering av betablokkere bidrar til å dempe disse hendelsene, og reduserer dermed det metabolske behovet i sårbare, skadede hjerner. Det er på grunn av disse mekanismene at propranolol er betablokkeren som har blitt postulert å være mest fordelaktig for pasienter med TBI. Blokkering av disse reseptorene fører til redusert metabolsk etterspørsel og betennelse i nevronceller. Et viktig mål med denne gjennomførbarhetsstudien er at etterforskerteamet skal samarbeide med Dr. Allan og hennes team for å måle forskjeller i serumkatekolaminer og inflammatoriske mediatorer mellom deltakere i Propranolol-gruppen sammenlignet med placebogruppen.

Det har vært flere retrospektive analyser av pasienter med TBI på hjemmebehandling med betablokker eller som fikk betablokkere i løpet av sykehusoppholdet, hvorav mange viste forbedrede resultater. I en metaanalyse som kombinerte prospektive og retrospektive kohorter, ble administrering av betablokker assosiert med en reduksjon i sykehusdødelighet. Den eneste randomiserte kontrollstudien av propranolol i TBI undersøkte tidlig administrering av propranolol til TBI-pasienter og dens innvirkning på plasmakatekolaminnivåer og fysiologiske parametere. Forfatterne fant lavere nivåer av plasmakatekolaminer og forbedrede vitale tegn, inkludert Glasgow Coma Scale (GCS)-score etter 7 dager. Denne studien ble ikke blindet og fant sted i et enkelt senter og er som sådan i fare for skjevhet.

Mens de fleste studier av propranolol i TBI har fokusert på dødelighet som utfall av valg, er dette ikke ideelt av flere grunner. Dødelighet er en grov markør for funksjon i TBI, mens funksjonelle utfall er det pasientsentrerte utfallet av valg ved nevrologisk skade. Glasgow Outcomes Scale (Extended) er et validert mål på nevrologisk funksjon og er standarden for vurdering av restitusjon etter nevrologisk skade.

I tillegg foreslår etterforskerne å evaluere gjennomførbarheten av å bruke Cambridge-batteriet utviklet av Dr. Adrian Owen for å evaluere kortsiktige og langsiktige kognitive utfall hos forsøksdeltakere. Dette nevropsykologiske målet har blitt brukt i en rekke nevrologiske teststudier som evaluerer CNS-lidelser og medisiner, men har til dags dato ikke blitt brukt på TBI-pasienter. Dette representerer en spennende mulighet til å utvikle et nytt verktøy for vurdering av den traumatisk hjerneskadede pasienten, med fordelen av en sterk oversikt over sikkerhet og pålitelighet i andre populasjoner.

For å endre praksis, er en tilstrekkelig drevet, multisenter RCT nødvendig for å evaluere rollen til betablokkere hos pasienter med TBI. Etterforskerne foreslår en mulighetsstudie av betablokkere i TBI ved London Health Sciences Centre (LHSC) som et første skritt mot en fremtidig multisenter RCT.