Propranolol para o tratamento de lesão cerebral traumática

Lesão cerebral traumática é um espectro de doença que varia de sintomas leves de concussão a lesões debilitantes e até mesmo com risco de vida. Entre 2002 e 2016, ocorreram 3.550 mortes por ano devido a TCE. Entre 2006 e 2018 ocorreram 17.500 internações por ano por TCE. Como os TBI afectam frequentemente jovens e adultos em idade activa, são responsáveis ​​por um fardo económico muito grande, custando ao Canadá 7,3 mil milhões de dólares em 2011 e aumentando para 8,2 mil milhões de dólares projectados em 2031.

O TCE causa morbidade e morbidade em duas fases. A lesão primária (inicial) resulta em danos ao tecido cerebral e só pode ser evitada com programas de prevenção de lesões. A pedra angular do tratamento médico do TCE depende de evitar lesões secundárias ao tecido cerebral vulnerável. Isto se traduz em cuidados de suporte para esses pacientes, como normalização dos sinais vitais, glicemia e tratamento de convulsões, se presentes. Quaisquer anormalidades, como pressão arterial baixa ou níveis de oxigênio, não proporcionam um ambiente apropriado para a recuperação da função cerebral e impactam negativamente a recuperação. Existem poucos medicamentos direcionados que podem ser administrados no tratamento inicial de pacientes com TCE. Um desses grupos de medicamentos são os agentes osmóticos que ajudam a reduzir a pressão intracraniana em casos de pressão intracraniana elevada. Os agentes osmóticos, como o manitol ou a solução salina hipertônica, atuam transitoriamente e como terapia de ponte para a intervenção cirúrgica. Medicamentos para reduzir o sangramento, como o TXA, foram estudados, mas não demonstraram reduzir a mortalidade. Dadas as limitações e o papel equívoco destes medicamentos, são necessárias terapias adicionais para reduzir as sequelas devastadoras em pacientes com TCE.

Os betabloqueadores são uma classe de medicamentos que atuam em vários receptores b-adrenérgicos do corpo, sejam b1 ou b2. Os receptores b1 estão localizados principalmente no coração e, em menor extensão, nos rins e no tecido adiposo; enquanto os receptores b2 estão localizados nos pulmões, na vasculatura e no fígado. Dependendo de quais receptores b são inibidos, diferentes betabloqueadores exercem efeitos fisiológicos variáveis. Existem betabloqueadores não seletivos (ligam-se a b1 e b2), bem como betabloqueadores seletivos (ligam-se apenas aos receptores b1) disponíveis. O propranolol é um exemplo de betabloqueador não seletivo - ele reduz a freqüência cardíaca e a pressão arterial por meio de seus efeitos cardíacos nos receptores b1, mas também atua perifericamente. O propranolol pode atravessar exclusivamente a barreira hematoencefálica e é capaz de se ligar aos receptores b que também estão presentes no sistema nervoso central. Pacientes com TCE comumente desenvolvem episódios de frequência cardíaca elevada, pressão arterial e agitação secundária à superativação do sistema nervoso simpático. A administração de betabloqueadores ajuda a mitigar esses eventos, reduzindo assim a demanda metabólica em cérebros vulneráveis ​​e lesionados. É por causa desses mecanismos que o propranolol é o betabloqueador postulado como mais benéfico para pacientes com TCE. O bloqueio desses receptores leva à diminuição da demanda metabólica e à inflamação nas células neuronais. Um objetivo importante deste estudo de viabilidade é que a equipe do investigador colabore com o Dr. Allan e sua equipe para medir as diferenças nas catecolaminas séricas e mediadores inflamatórios entre os participantes do grupo Propranolol em comparação com o grupo placebo.

Houve várias análises retrospectivas de pacientes com TCE em terapia domiciliar com betabloqueadores ou que receberam betabloqueadores durante a internação hospitalar, muitos dos quais demonstraram melhores resultados. Numa metanálise que combinou coortes prospectivas e retrospectivas, a administração de betabloqueadores foi associada a uma redução na mortalidade hospitalar. O único estudo randomizado de controle de propranolol em TCE examinou a administração precoce de propranolol a pacientes com TCE e seus impactos nos níveis plasmáticos de catecolaminas e nos parâmetros fisiológicos. Os autores encontraram níveis mais baixos de catecolaminas plasmáticas e sinais vitais melhorados, incluindo pontuações na Escala de Coma de Glasgow (ECG) aos 7 dias. Este estudo não foi cego e ocorreu em um único centro e, como tal, corre risco de viés.

Embora a maioria dos estudos sobre propranolol no TCE tenha se concentrado na mortalidade como resultado de escolha, isso não é ideal por vários motivos. A mortalidade é um marcador bruto de função no TCE, enquanto os resultados funcionais são o resultado de escolha centrado no paciente na lesão neurológica. A Glasgow Outcomes Scale (Extended) é uma medida validada da função neurológica e é o padrão para avaliação da recuperação após lesão neurológica.

Além disso, os investigadores propõem avaliar a viabilidade do uso da Bateria Cambridge desenvolvida pelo Dr. Adrian Owen para avaliar resultados cognitivos de curto e longo prazo nos participantes do ensaio. Esta medida neuropsicológica tem sido usada em uma variedade de estudos de testes neurológicos que avaliam distúrbios do SNC e medicamentos, mas até o momento não foi aplicada a pacientes com TCE. Isto representa uma excelente oportunidade para desenvolver uma nova ferramenta para a avaliação do paciente com lesão cerebral traumática, com a vantagem de um forte histórico de segurança e confiabilidade em outras populações.

Para mudar a prática, é necessário um ECR multicêntrico e com potência adequada para avaliar o papel dos betabloqueadores em pacientes com TCE. Os investigadores propõem um estudo de viabilidade de betabloqueadores em TCE no London Health Sciences Centre (LHSC) como um primeiro passo para um futuro RCT multicêntrico.