Propranololo per il trattamento della lesione cerebrale traumatica

La lesione cerebrale traumatica comprende uno spettro di malattie che vanno da lievi sintomi concussivi a lesioni debilitanti e persino pericolose per la vita. Tra il 2002 e il 2016 si sono verificati 3.550 decessi all’anno dovuti a trauma cranico. Tra il 2006 e il 2018 si sono verificati 17.500 ricoveri all’anno per trauma cranico. Poiché i TBI colpiscono spesso i giovani e gli adulti in età lavorativa, sono responsabili di un onere economico molto elevato, che è costato al Canada 7,3 miliardi di dollari nel 2011 e arriverà fino a 8,2 miliardi di dollari nel 2031.

Il trauma cranico causa morbilità e morbilità in due fasi. La lesione primaria (iniziale) provoca un danno al tessuto cerebrale ed è prevenibile solo con programmi di prevenzione degli infortuni. La pietra angolare della gestione medica del trauma cranico dipende dall’evitare lesioni secondarie al tessuto cerebrale vulnerabile. Ciò si traduce in cure di supporto per questi pazienti, come la normalizzazione dei segni vitali, la glicemia e il trattamento delle convulsioni, se presenti. Qualsiasi anomalia come la bassa pressione sanguigna o i livelli di ossigeno non forniscono un ambiente appropriato per il recupero della funzione cerebrale e influiscono negativamente sul recupero. Esistono pochi farmaci mirati che possono essere somministrati nella gestione iniziale dei pazienti con trauma cranico. Uno di questi gruppi di farmaci sono gli agenti osmotici che aiutano a ridurre la pressione intracranica in caso di elevata pressione intracranica. Gli agenti osmotici, come il mannitolo o la soluzione salina ipertonica, agiscono transitoriamente e come terapia ponte verso l'intervento chirurgico. I farmaci per ridurre il sanguinamento, come il TXA, sono stati studiati ma non hanno dimostrato di ridurre la mortalità. Date le limitazioni e il ruolo equivoco di questi farmaci, sono necessarie terapie aggiuntive per ridurre le conseguenze devastanti nei pazienti con trauma cranico.

I beta-bloccanti sono una classe di farmaci che agiscono su vari recettori b adrenergici nel corpo, b1 o b2. i recettori b1 sono localizzati principalmente nel cuore e, in misura minore, nei reni e nel tessuto adiposo; mentre i recettori b2 si trovano nei polmoni, nel sistema vascolare e nel fegato. A seconda di quali recettori b vengono inibiti, i diversi beta-bloccanti esercitano effetti fisiologici variabili. Sono disponibili beta-bloccanti non selettivi (si legano sia a b1 che a b2) e beta-bloccanti selettivi (si legano esclusivamente ai recettori b1). Il propranololo è un esempio di beta-bloccante non selettivo: abbasserà la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna grazie ai suoi effetti cardiaci sui recettori b1 ma agisce anche a livello periferico. Il propranololo può attraversare in modo univoco la barriera ematoencefalica ed è in grado di legarsi ai recettori b presenti anche nel sistema nervoso centrale. I pazienti con trauma cranico sviluppano comunemente episodi di frequenza cardiaca elevata, pressione sanguigna e agitazione secondari all'iperattivazione del sistema nervoso simpatico. La somministrazione di beta-bloccanti aiuta a mitigare questi eventi, riducendo così la domanda metabolica nel cervello vulnerabile e ferito. È a causa di questi meccanismi che il propranololo è il beta-bloccante ritenuto più vantaggioso per i pazienti con trauma cranico. Il blocco di questi recettori porta a una diminuzione della domanda metabolica e all’infiammazione nelle cellule neuronali. Un obiettivo importante di questo studio di fattibilità è che il team dei ricercatori collabori con la Dott.ssa Allan e il suo team per misurare le differenze nelle catecolamine sieriche e nei mediatori dell'infiammazione tra i partecipanti del gruppo Propranololo rispetto al gruppo placebo.

Sono state condotte diverse analisi retrospettive di pazienti con trauma cranico in terapia domiciliare con beta-bloccanti o che hanno ricevuto beta-bloccanti durante il corso della degenza ospedaliera, molti dei quali hanno dimostrato risultati migliori. In una meta-analisi che ha combinato coorti prospettiche e retrospettive, la somministrazione di beta-bloccanti è stata associata ad una riduzione della mortalità intraospedaliera. L'unico studio di controllo randomizzato sul propranololo nel trauma cranico ha esaminato la somministrazione precoce di propranololo a pazienti con trauma cranico e il suo impatto sui livelli plasmatici di catecolamine e sui parametri fisiologici. Gli autori hanno riscontrato livelli più bassi di catecolamine plasmatiche e miglioramenti dei segni vitali, compresi i punteggi della Glasgow Coma Scale (GCS) a 7 giorni. Questo studio non è stato condotto in cieco ed è stato condotto in un unico centro e come tale è a rischio di bias.

Sebbene la maggior parte degli studi sul propranololo nel trauma cranico si siano concentrati sulla mortalità come esito di scelta, questo non è l’ideale per diverse ragioni. La mortalità è un indicatore grezzo della funzione nel trauma cranico, mentre gli esiti funzionali sono l'esito di scelta centrato sul paziente nel danno neurologico. La Glasgow Outcomes Scale (Extended) è una misura convalidata della funzione neurologica ed è lo standard per la valutazione del recupero dopo una lesione neurologica.

Inoltre, i ricercatori propongono di valutare la fattibilità dell'utilizzo della Cambridge Battery sviluppata dal Dr. Adrian Owen per valutare i risultati cognitivi a breve e lungo termine nei partecipanti allo studio. Questa misura neuropsicologica è stata utilizzata in una varietà di studi di test neurologici per valutare disturbi del sistema nervoso centrale e farmaci, ma fino ad oggi non è stata applicata ai pazienti con trauma cranico. Ciò rappresenta un'entusiasmante opportunità per sviluppare un nuovo strumento per la valutazione del paziente con lesione cerebrale traumatica, con il vantaggio di un forte record di sicurezza e affidabilità in altre popolazioni.

Per cambiare la pratica, è necessario un RCT multicentrico, adeguatamente dimensionato, per valutare il ruolo dei beta-bloccanti nei pazienti con trauma cranico. I ricercatori propongono uno studio di fattibilità sui beta-bloccanti nel TBI presso il London Health Sciences Centre (LHSC) come primo passo verso un futuro RCT multicentrico.