Propranolol pro léčbu traumatického poranění mozku

Traumatické poranění mozku je spektrum onemocnění od mírných otřesových příznaků až po oslabující a dokonce život ohrožující poranění. Mezi lety 2002 a 2016 došlo v důsledku TBI k 3550 úmrtím ročně. V letech 2006 až 2018 došlo v důsledku TBI k 17 500 hospitalizacím ročně. Vzhledem k tomu, že TBI často postihují mladé lidi a dospělé v produktivním věku, jsou zodpovědné za velmi velkou ekonomickou zátěž, která v roce 2011 stála Kanadu 7,3 miliardy dolarů a v roce 2031 vzrostla na předpokládaných 8,2 miliardy dolarů.

TBI způsobuje morbiditu a morbiditu ve dvou fázích. Primární (počáteční) zranění má za následek poškození mozkové tkáně a lze mu předejít pouze programy prevence zranění. Základní kámen léčby TBI v lékařství závisí na zamezení sekundárního poranění zranitelné mozkové tkáně. To znamená podpůrnou péči o tyto pacienty, jako je normalizace vitálních funkcí, glukózy v krvi a léčba záchvatů, pokud jsou přítomny. Jakékoli abnormality, jako je nízký krevní tlak nebo hladina kyslíku, neposkytují vhodné prostředí pro obnovu mozkových funkcí a negativně ovlivňují zotavení. Existuje jen málo cílených léků, které lze podávat při počáteční léčbě pacientů s TBI. Jednou z těchto skupin léků jsou osmotická činidla, která pomáhají snižovat intrakraniální tlak v případech zvýšeného intrakraniálního tlaku. Osmotická činidla, jako je mannitol nebo hypertonický fyziologický roztok, působí přechodně a jako překlenovací terapie k chirurgickému zákroku. Léky ke snížení krvácení, jako je TXA, byly studovány, ale nebylo prokázáno, že snižují mortalitu. Vzhledem k omezením a nejednoznačné roli těchto léků jsou nezbytné další terapie ke snížení devastujících následků u pacientů s TBI.

Beta-blokátory jsou třídou léků, které působí na různé b adrenergní receptory v těle, buď b1 nebo b2. b1 receptory se nacházejí především v srdci a v menší míře v ledvinách a tukové tkáni; zatímco b2 receptory se nacházejí v plicích, vaskulatuře a játrech. V závislosti na tom, které b receptory jsou inhibovány, mají různé beta-blokátory různé fyziologické účinky. K dispozici jsou neselektivní beta-blokátory (váží se jak na b1, tak na b2), stejně jako selektivní beta-blokátory (váží se pouze na receptory b1). Propranolol je příkladem neselektivního betablokátoru – snižuje srdeční frekvenci a krevní tlak svými srdečními účinky na receptory b1, ale působí i periferně. Propranolol může jedinečně procházet hematoencefalickou bariérou a je schopen se vázat na b receptory, které jsou také přítomny v centrálním nervovém systému. U pacientů s TBI se běžně vyvinou epizody zvýšené srdeční frekvence, krevního tlaku a agitovanosti sekundární k nadměrné aktivaci sympatického nervového systému. Podávání beta-blokátorů pomáhá zmírnit tyto jevy, a tím snížit metabolické nároky ve zranitelném, zraněném mozku. Právě kvůli těmto mechanismům je propranolol beta-blokátor, o kterém se předpokládá, že je nejpřínosnější pro pacienty s TBI. Blokování těchto receptorů vede ke snížení metabolických požadavků a zánětu v neuronových buňkách. Důležitým cílem této studie proveditelnosti je, aby výzkumný tým spolupracoval s Dr. Allan a jejím týmem na měření rozdílů v sérových katecholaminech a zánětlivých mediátorech mezi účastníky ve skupině s propranololem ve srovnání se skupinou s placebem.

Bylo provedeno několik retrospektivních analýz pacientů s TBI na domácí léčbě betablokátory nebo pacientů, kteří dostávali betablokátory během pobytu v nemocnici, z nichž mnohé prokázaly zlepšené výsledky. V metaanalýze kombinující prospektivní a retrospektivní kohorty bylo podávání betablokátorů spojeno se snížením nemocniční mortality. Jediná randomizovaná kontrolní studie propranololu u TBI zkoumala časné podávání propranololu pacientům s TBI a jeho dopady na plazmatické hladiny katecholaminů a fyziologické parametry. Autoři zjistili nižší hladiny plazmatických katecholaminů a zlepšení vitálních funkcí, včetně skóre Glasgow Coma Scale (GCS) po 7 dnech. Tato studie byla nezaslepená a probíhala v jediném centru a jako taková je vystavena riziku zkreslení.

Zatímco většina studií propranololu u TBI se zaměřila na mortalitu jako výsledek volby, není to ideální z několika důvodů. Mortalita je hrubým ukazatelem funkce u TBI, zatímco funkční výsledky jsou u neurologického poškození výsledkem volby zaměřeným na pacienta. Glasgow Outcomes Scale (Extended) je ověřeným měřítkem neurologických funkcí a je standardem pro hodnocení zotavení po neurologickém poranění.

Kromě toho vyšetřovatelé navrhují vyhodnotit proveditelnost použití Cambridge Battery vyvinuté Dr. Adrianem Owenem k hodnocení krátkodobých a dlouhodobých kognitivních výsledků u účastníků studie. Toto neuropsychologické opatření bylo použito v různých neurologických testovacích studiích hodnotících poruchy CNS a medikaci, ale dosud nebylo aplikováno na pacienty s TBI. To představuje vzrušující příležitost vyvinout nový nástroj pro hodnocení pacientů s traumatickým poraněním mozku s výhodou silného záznamu bezpečnosti a spolehlivosti v jiných populacích.

Aby se změnila praxe, je k hodnocení role beta-blokátorů u pacientů s TBI nezbytná adekvátně výkonná multicentrická RCT. Vyšetřovatelé navrhují studii proveditelnosti beta-blokátorů v TBI v London Health Sciences Center (LHSC) jako první krok k budoucí multicentrické RCT.