Propranolol w leczeniu urazowego uszkodzenia mózgu

Urazowe uszkodzenie mózgu to spektrum chorób, od łagodnych objawów wstrząsu mózgu po wyniszczające, a nawet zagrażające życiu obrażenia. W latach 2002–2016 z powodu TBI umierało 3550 osób rocznie. W latach 2006–2018 z powodu TBI hospitalizowano rocznie 17 500 osób. Ponieważ TBI często dotykają młodzież i dorosłych w wieku produkcyjnym, powodują one bardzo duże obciążenie gospodarcze, które będzie kosztować Kanadę 7,3 miliarda dolarów w 2011 r. i wzrosnąć do przewidywanej kwoty 8,2 miliarda dolarów w 2031 r.

TBI powoduje zachorowalność i zachorowalność w dwóch fazach. Pierwotny (początkowy) uraz powoduje uszkodzenie tkanki mózgowej i można mu zapobiec jedynie dzięki programom zapobiegania urazom. Podstawą leczenia TBI w medycynie jest unikanie wtórnych uszkodzeń wrażliwej tkanki mózgowej. Przekłada się to na opiekę wspomagającą dla tych pacjentów, taką jak normalizacja parametrów życiowych, poziomu glukozy we krwi i leczenie napadów, jeśli występują. Wszelkie nieprawidłowości, takie jak niskie ciśnienie krwi lub poziom tlenu, nie zapewniają odpowiedniego środowiska do przywrócenia funkcji mózgu i negatywnie wpływają na powrót do zdrowia. Istnieje niewiele leków celowanych, które można podawać w początkowym leczeniu pacjentów z TBI. Jedną z tych grup leków są środki osmotyczne, które pomagają obniżyć ciśnienie wewnątrzczaszkowe w przypadku jego podwyższonego ciśnienia. Środki osmotyczne, takie jak mannitol lub hipertoniczny roztwór soli, działają przejściowo i stanowią terapię pomostową w stosunku do interwencji chirurgicznej. Badano leki zmniejszające krwawienie, takie jak TXA, ale nie wykazano, że zmniejszają śmiertelność. Biorąc pod uwagę ograniczenia i niejednoznaczną rolę tych leków, konieczne są dodatkowe terapie w celu ograniczenia wyniszczających następstw u pacjentów z TBI.

Beta-blokery to klasa leków działających na różne receptory b-adrenergiczne w organizmie, b1 lub b2. receptory b1 zlokalizowane są przede wszystkim w sercu, w mniejszym stopniu w nerkach i tkance tłuszczowej; podczas gdy receptory b2 znajdują się w płucach, układzie naczyniowym i wątrobie. W zależności od tego, który receptor b jest hamowany, różne beta-blokery wywierają różne efekty fizjologiczne. Dostępne są nieselektywne beta-blokery (wiążą się zarówno z receptorami b1, jak i b2), jak również selektywne beta-blokery (wiążą się wyłącznie z receptorami b1). Propranolol jest przykładem nieselektywnego beta-blokera - obniża częstość akcji serca i ciśnienie krwi poprzez wpływ na serce na receptory b1, ale działa również obwodowo. Propranolol może w unikalny sposób przenikać przez barierę krew-mózg i jest w stanie wiązać się z receptorami b, które są również obecne w ośrodkowym układzie nerwowym. U pacjentów z TBI często występują epizody zwiększonej częstości akcji serca, ciśnienia krwi i pobudzenia w następstwie nadmiernej aktywacji współczulnego układu nerwowego. Podawanie beta-blokerów pomaga złagodzić te zdarzenia, zmniejszając w ten sposób zapotrzebowanie metaboliczne we wrażliwym, uszkodzonym mózgu. To właśnie z powodu tych mechanizmów propranolol jest beta-blokerem, który postuluje się jako najbardziej korzystny dla pacjentów z TBI. Blokowanie tych receptorów prowadzi do zmniejszenia zapotrzebowania metabolicznego i stanu zapalnego w komórkach neuronowych. Ważnym celem tego badania wykonalności jest współpraca zespołu badaczy z dr Allan i jej zespołem w celu zmierzenia różnic w stężeniu katecholamin i mediatorów stanu zapalnego w surowicy pomiędzy uczestnikami grupy przyjmującej propranolol w porównaniu z grupą placebo.

Przeprowadzono kilka retrospektywnych analiz pacjentów z TBI leczonych beta-blokerami w domu lub pacjentów, którzy otrzymywali beta-blokery w trakcie pobytu w szpitalu, a wiele z nich wykazało poprawę wyników leczenia. W metaanalizie obejmującej kohorty prospektywne i retrospektywne podawanie beta-blokerów wiązało się ze zmniejszeniem śmiertelności wewnątrzszpitalnej. W jedynym randomizowanym badaniu kontrolnym propranololu w TBI oceniano wczesne podanie propranololu pacjentom z TBI i jego wpływ na poziom katecholamin w osoczu i parametry fizjologiczne. Autorzy stwierdzili niższy poziom katecholamin w osoczu i poprawę parametrów życiowych, w tym wyników w skali Glasgow (GCS) po 7 dniach. Badanie to nie było zaślepione i przeprowadzono w jednym ośrodku, w związku z czym jest obarczone ryzykiem stronniczości.

Chociaż większość badań dotyczących propranololu w TBI skupiała się na śmiertelności jako wyniku z wyboru, nie jest to idealne rozwiązanie z kilku powodów. Śmiertelność jest przybliżonym markerem funkcji w TBI, podczas gdy wyniki funkcjonalne są skoncentrowanym na pacjencie wynikiem z wyboru w przypadku uszkodzenia neurologicznego. Skala Wyników Glasgow (rozszerzona) jest zwalidowaną miarą funkcji neurologicznych i stanowi standard oceny powrotu do zdrowia po urazie neurologicznym.

Ponadto badacze proponują ocenę wykonalności wykorzystania baterii Cambridge opracowanej przez dr Adriana Owena do oceny krótko- i długoterminowych wyników poznawczych u uczestników badania. Ta miara neuropsychologiczna była stosowana w różnych badaniach neurologicznych oceniających zaburzenia OUN i leki, ale jak dotąd nie została zastosowana u pacjentów z TBI. Stanowi to ekscytującą okazję do opracowania nowego narzędzia do oceny pacjentów z urazowym uszkodzeniem mózgu, korzystającego z solidnych danych dotyczących bezpieczeństwa i niezawodności w innych populacjach.

Aby zmienić praktykę, konieczne jest wieloośrodkowe RCT o odpowiedniej mocy, aby ocenić rolę beta-blokerów u pacjentów z TBI. Badacze proponują przeprowadzenie studium wykonalności beta-blokerów w TBI w London Health Sciences Centre (LHSC) jako pierwszy krok w kierunku przyszłego wieloośrodkowego RCT.