Propranolol zur Behandlung traumatischer Hirnverletzungen

Bei einer traumatischen Hirnverletzung handelt es sich um ein Krankheitsspektrum, das von leichten Symptomen einer Gehirnerschütterung bis hin zu kräftezehrenden und sogar lebensbedrohlichen Verletzungen reicht. Zwischen 2002 und 2016 gab es 3550 Todesfälle pro Jahr aufgrund von Schädel-Hirn-Trauma. Zwischen 2006 und 2018 kam es aufgrund von Schädel-Hirn-Trauma pro Jahr zu 17.500 Krankenhauseinweisungen. Da Schädel-Hirn-Trauma häufig Jugendliche und Erwachsene im erwerbsfähigen Alter betrifft, sind sie für eine sehr große wirtschaftliche Belastung verantwortlich, die Kanada 2011 7,3 Milliarden US-Dollar kostete und bis 2031 auf voraussichtlich 8,2 Milliarden US-Dollar ansteigen wird.

TBI verursacht Morbidität und Morbidität in zwei Phasen. Die primäre (ursprüngliche) Verletzung führt zu einer Schädigung des Hirngewebes und ist nur durch Verletzungspräventionsprogramme vermeidbar. Der Grundstein der medizinischen TBI-Behandlung liegt in der Vermeidung von Sekundärschäden an empfindlichem Hirngewebe. Dies bedeutet eine unterstützende Betreuung dieser Patienten, wie z. B. die Normalisierung der Vitalfunktionen, des Blutzuckerspiegels und die Behandlung von Anfällen, sofern vorhanden. Anomalien wie niedriger Blutdruck oder niedriger Sauerstoffgehalt bieten kein geeignetes Umfeld für die Wiederherstellung der Gehirnfunktion und wirken sich negativ auf die Genesung aus. Es gibt nur wenige zielgerichtete Medikamente, die bei der Erstbehandlung von SHT-Patienten verabreicht werden können. Eine dieser Medikamentengruppen sind Osmotika, die bei erhöhtem Hirndruck zur Senkung des Hirndrucks beitragen. Osmotische Wirkstoffe wie Mannitol oder hypertone Kochsalzlösung wirken vorübergehend und als Überbrückungstherapie zu chirurgischen Eingriffen. Medikamente zur Blutungsreduzierung wie TXA wurden untersucht, es konnte jedoch nicht nachgewiesen werden, dass sie die Sterblichkeit senken. Angesichts der Einschränkungen und der unklaren Rolle dieser Medikamente sind zusätzliche Therapien erforderlich, um die verheerenden Folgen bei SHT-Patienten zu reduzieren.

Betablocker sind eine Klasse von Medikamenten, die auf verschiedene b-adrenerge Rezeptoren im Körper wirken, entweder b1 oder b2. b1-Rezeptoren befinden sich hauptsächlich im Herzen und in geringerem Maße in den Nieren und im Fettgewebe. während b2-Rezeptoren in der Lunge, im Gefäßsystem und in der Leber lokalisiert sind. Abhängig davon, welche b-Rezeptoren gehemmt werden, üben verschiedene Betablocker unterschiedliche physiologische Wirkungen aus. Es gibt nicht-selektive Betablocker (binden sowohl an b1 als auch an b2) sowie selektive Betablocker (binden ausschließlich an b1-Rezeptoren). Propranolol ist ein Beispiel für einen nicht selektiven Betablocker – er senkt durch seine kardiale Wirkung auf b1-Rezeptoren die Herzfrequenz und den Blutdruck, wirkt aber auch peripher. Propranolol kann auf einzigartige Weise die Blut-Hirn-Schranke überwinden und an b-Rezeptoren binden, die auch im Zentralnervensystem vorhanden sind. TBI-Patienten entwickeln häufig Episoden mit erhöhter Herzfrequenz, erhöhtem Blutdruck und Unruhe als Folge einer Überaktivierung des sympathischen Nervensystems. Die Verabreichung von Betablockern hilft, diese Ereignisse zu mildern und dadurch den Stoffwechselbedarf im gefährdeten, verletzten Gehirn zu reduzieren. Aufgrund dieser Mechanismen gilt Propranolol als der Betablocker, der für Patienten mit Schädel-Hirn-Trauma am vorteilhaftesten ist. Die Blockierung dieser Rezeptoren führt zu einem verringerten Stoffwechselbedarf und Entzündungen in neuronalen Zellen. Ein wichtiges Ziel dieser Machbarkeitsstudie besteht darin, dass das Forscherteam mit Dr. Allan und ihrem Team zusammenarbeitet, um Unterschiede bei den Serumkatecholaminen und Entzündungsmediatoren zwischen Teilnehmern der Propranolol-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe zu messen.

Es gab mehrere retrospektive Analysen von Patienten mit Schädel-Hirn-Trauma, die zu Hause eine Betablocker-Therapie erhielten oder während ihres Krankenhausaufenthalts Betablocker erhielten, wobei viele davon verbesserte Ergebnisse zeigten. In einer Metaanalyse, die prospektive und retrospektive Kohorten kombinierte, war die Verabreichung von Betablockern mit einer Verringerung der Krankenhaussterblichkeit verbunden. Die einzige randomisierte Kontrollstudie zu Propranolol bei Schädel-Hirn-Trauma untersuchte die frühe Verabreichung von Propranolol an Schädel-Hirn-Trauma-Patienten und ihre Auswirkungen auf den Plasma-Katecholaminspiegel und die physiologischen Parameter. Die Autoren fanden niedrigere Plasma-Katecholaminspiegel und verbesserte Vitalfunktionen, einschließlich der Glasgow Coma Scale (GCS)-Werte nach 7 Tagen. Diese Studie war nicht verblindet und wurde an einem einzigen Zentrum durchgeführt. Daher besteht das Risiko einer Verzerrung.

Während sich die meisten Studien zu Propranolol bei Schädel-Hirn-Trauma auf die Mortalität als Ergebnis der Wahl konzentrierten, ist dies aus mehreren Gründen nicht ideal. Bei Schädel-Hirn-Trauma ist die Mortalität ein grober Funktionsmarker, während bei neurologischen Verletzungen funktionelle Ergebnisse das patientenzentrierte Ergebnis der Wahl sind. Die Glasgow Outcomes Scale (Extended) ist ein validiertes Maß für die neurologische Funktion und der Standard für die Beurteilung der Genesung nach einer neurologischen Verletzung.

Darüber hinaus schlagen die Forscher vor, die Machbarkeit der Verwendung der von Dr. Adrian Owen entwickelten Cambridge-Batterie zur Bewertung kurz- und längerfristiger kognitiver Ergebnisse zu bewerten bei Studienteilnehmern. Dieses neuropsychologische Maß wurde in verschiedenen neurologischen Teststudien zur Bewertung von ZNS-Störungen und Medikamenten verwendet, wurde jedoch bisher nicht auf TBI-Patienten angewendet. Dies stellt eine spannende Gelegenheit dar, ein neues Instrument zur Beurteilung traumatisch hirnverletzter Patienten zu entwickeln, mit dem Vorteil einer starken Sicherheits- und Zuverlässigkeitsbilanz in anderen Bevölkerungsgruppen.

Um die Praxis zu ändern, ist eine ausreichend leistungsstarke, multizentrische RCT erforderlich, um die Rolle von Betablockern bei Patienten mit TBI zu bewerten. Die Forscher schlagen eine Machbarkeitsstudie zu Betablockern bei TBI am London Health Sciences Centre (LHSC) als ersten Schritt in Richtung einer zukünftigen multizentrischen RCT vor.