Propranolol para el tratamiento de lesiones cerebrales traumáticas

La lesión cerebral traumática es un espectro de enfermedades que van desde síntomas leves de conmoción cerebral hasta lesiones debilitantes e incluso potencialmente mortales. Entre 2002 y 2016, hubo 3550 muertes por año debido a TBI. Entre 2006 y 2018 hubo 17.500 hospitalizaciones por año por TCE. Como las lesiones cerebrales traumáticas suelen afectar a jóvenes y adultos en edad laboral, son responsables de una carga económica muy grande, que le costó a Canadá 7.300 millones de dólares en 2011 y se prevé que aumentará a 8.200 millones de dólares en 2031.

El TCE causa morbilidad y morbilidad en dos fases. La lesión primaria (inicial) produce daño al tejido cerebral y solo se puede prevenir con programas de prevención de lesiones. La piedra angular del tratamiento médico de la lesión cerebral traumática depende de evitar lesiones secundarias al tejido cerebral vulnerable. Esto se traduce en atención de apoyo para estos pacientes, como la normalización de los signos vitales, la glucosa en sangre y el tratamiento de las convulsiones, si están presentes. Cualquier anomalía, como presión arterial baja o niveles de oxígeno, no proporciona un entorno adecuado para la recuperación de la función cerebral y afecta negativamente a la recuperación. Hay pocos medicamentos dirigidos que se puedan administrar en el tratamiento inicial de los pacientes con TCE. Uno de estos grupos de medicamentos son los agentes osmóticos que ayudan a reducir la presión intracraneal en casos de presión intracraneal elevada. Los agentes osmóticos, como el manitol o la solución salina hipertónica, actúan de forma transitoria y como terapia puente a la intervención quirúrgica. Se han estudiado medicamentos para reducir el sangrado, como el TXA, pero no se ha demostrado que reduzcan la mortalidad. Dadas las limitaciones y el papel equívoco de estos medicamentos, se necesitan terapias adicionales para reducir las devastadoras secuelas en los pacientes con TCE.

Los betabloqueantes son una clase de medicamentos que actúan sobre varios receptores adrenérgicos b del cuerpo, ya sea b1 o b2. Los receptores b1 se localizan principalmente en el corazón y en menor medida en los riñones y el tejido adiposo; mientras que los receptores b2 se encuentran en los pulmones, la vasculatura y el hígado. Dependiendo de qué receptores b estén inhibidos, los diferentes betabloqueantes ejercen efectos fisiológicos variables. Hay disponibles betabloqueantes no selectivos (se unen tanto a b1 como a b2), así como betabloqueantes selectivos (se unen únicamente a los receptores b1). El propranolol es un ejemplo de betabloqueante no selectivo: reducirá la frecuencia cardíaca y la presión arterial por sus efectos cardíacos sobre los receptores b1, pero también actúa periféricamente. El propranolol puede cruzar de manera única la barrera hematoencefálica y puede unirse a los receptores b que también están presentes en el sistema nervioso central. Los pacientes con TBI comúnmente desarrollan episodios de frecuencia cardíaca elevada, presión arterial y agitación secundarios a la sobreactivación del sistema nervioso simpático. La administración de betabloqueantes ayuda a mitigar estos eventos, reduciendo así la demanda metabólica en un cerebro vulnerable y lesionado. Es debido a estos mecanismos que el propranolol es el betabloqueante que se ha postulado como más beneficioso para los pacientes con TCE. El bloqueo de estos receptores conduce a una disminución de la demanda metabólica y a la inflamación de las células neuronales. Un objetivo importante de este ensayo de viabilidad es que el equipo de investigadores colabore con la Dra. Allan y su equipo para medir las diferencias en las catecolaminas séricas y los mediadores inflamatorios entre los participantes del grupo de propranolol en comparación con el grupo de placebo.

Se han realizado varios análisis retrospectivos de pacientes con TCE que reciben tratamiento con betabloqueantes en casa o que recibieron betabloqueantes durante su estancia hospitalaria, muchos de los cuales demostraron mejores resultados. En un metanálisis que combina cohortes prospectivas y retrospectivas, la administración de betabloqueantes se asoció con una reducción de la mortalidad hospitalaria. El único estudio de control aleatorio de propranolol en TBI examinó la administración temprana de propranolol a pacientes con TBI y su impacto en los niveles de catecolaminas en plasma y los parámetros fisiológicos. Los autores encontraron niveles más bajos de catecolaminas plasmáticas y mejores signos vitales, incluidas las puntuaciones de la Escala de Coma de Glasgow (GCS) a los 7 días. Este estudio no fue ciego y se realizó en un único centro y, como tal, tiene riesgo de sesgo.

Si bien la mayoría de los estudios sobre el propranolol en la LCT se han centrado en la mortalidad como resultado de elección, esto no es ideal por varias razones. La mortalidad es un marcador burdo de la función en el TBI, mientras que los resultados funcionales son el resultado de elección centrado en el paciente en la lesión neurológica. La Escala de Resultados de Glasgow (ampliada) es una medida validada de la función neurológica y es el estándar para la evaluación de la recuperación después de una lesión neurológica.

Además, los investigadores proponen evaluar la viabilidad de utilizar la batería Cambridge desarrollada por el Dr. Adrian Owen para evaluar resultados cognitivos a corto y largo plazo en los participantes del ensayo. Esta medida neuropsicológica se ha utilizado en una variedad de estudios de pruebas neurológicas que evalúan los trastornos del SNC y la medicación, pero hasta la fecha no se ha aplicado a pacientes con TBI. Esto representa una interesante oportunidad para desarrollar una nueva herramienta para la evaluación del paciente con lesión cerebral traumática, con la ventaja de un sólido historial de seguridad y confiabilidad en otras poblaciones.

Para cambiar la práctica, es necesario un ECA multicéntrico con el poder estadístico adecuado para evaluar el papel de los betabloqueantes en pacientes con TCE. Los investigadores proponen un estudio de viabilidad de betabloqueantes en TBI en el Centro de Ciencias de la Salud de Londres (LHSC) como primer paso hacia un futuro ECA multicéntrico.