Propranolol til behandling af traumatisk hjerneskade

Traumatisk hjerneskade er et spektrum af sygdom, der spænder fra milde hjernerystelsessymptomer til invaliderende og endda livstruende skader. Mellem 2002 og 2016 var der 3550 dødsfald om året på grund af TBI. Mellem 2006 og 2018 var der 17.500 indlæggelser om året på grund af TBI. Da TBI'er ofte påvirker unge og voksne i den arbejdsdygtige alder, er de ansvarlige for en meget stor økonomisk byrde, som kostede Canada 7,3 milliarder dollars i 2011 og steg til en forventet 8,2 milliarder dollars i 2031.

TBI forårsager morbiditet og morbiditet i to faser. Den primære (indledende) skade resulterer i skade på hjernevæv og kan kun forebygges med skadesforebyggende programmer. Hjørnestenen i medicinsk TBI-håndtering afhænger af undgåelse af sekundær skade på sårbart hjernevæv. Dette oversættes til støttende behandling for disse patienter, såsom normalisering af vitale tegn, blodsukker og behandling af anfald, hvis de er til stede. Eventuelle abnormiteter såsom lavt blodtryk eller iltniveauer giver ikke et passende miljø for genopretning af hjernefunktionen og påvirker restitutionen negativt. Der er få målrettede lægemidler, der kan gives i den indledende behandling af TBI-patienter. En af disse grupper af medicin er osmotiske midler, der hjælper med at reducere intrakranielt tryk i tilfælde af forhøjet intrakranielt tryk. Osmotiske midler, såsom mannitol eller hypertonisk saltvand, virker forbigående og som en broterapi til kirurgisk indgreb. Medicin til at reducere blødning, såsom TXA, er blevet undersøgt, men har ikke vist sig at reducere dødeligheden. I betragtning af disse lægemidlers begrænsninger og tvetydige rolle er yderligere behandlinger nødvendige for at reducere de ødelæggende følgesygdomme hos TBI-patienter.

Betablokkere er en klasse af medicin, som virker på forskellige b adrenerge receptorer i kroppen, enten b1 eller b2. b1-receptorer er primært lokaliseret i hjertet og i mindre grad nyrerne og fedtvævet; mens b2-receptorer er placeret i lungerne, vaskulaturen og leveren. Afhængigt af hvilke b-receptorer der hæmmes, udøver forskellige betablokkere variable fysiologiske virkninger. Der findes ikke-selektive betablokkere (binder til både b1 og b2) samt selektive betablokkere (binder udelukkende til b1-receptorer). Propranolol er et eksempel på en ikke-selektiv betablokker - den vil sænke hjertefrekvens og blodtryk ved sin hjerteeffekt på b1-receptorer, men virker også perifert. Propranolol kan entydigt krydse blod-hjerne-barrieren og er i stand til at binde sig til b-receptorer, der også er til stede i centralnervesystemet. TBI-patienter udvikler almindeligvis episoder med forhøjet hjertefrekvens, blodtryk og agitation sekundært til overaktivering af det sympatiske nervesystem. Administration af betablokkere hjælper med at afbøde disse hændelser og reducerer derved den metaboliske efterspørgsel i sårbare, skadede hjerner. Det er på grund af disse mekanismer, at propranolol er den beta-blokker, der er blevet postuleret at være mest gavnlig for patienter med TBI. Blokering af disse receptorer fører til nedsat metabolisk efterspørgsel og inflammation i neuronale celler. Et vigtigt formål med dette feasibility-forsøg er, at investigatorteamet samarbejder med Dr. Allan og hendes team for at måle forskelle i serum katekolaminer og inflammatoriske mediatorer mellem deltagere i Propranolol-gruppen sammenlignet med placebogruppen.

Der har været adskillige retrospektive analyser af patienter med TBI i hjemmebehandling med betablokker eller som fik betablokkere i løbet af deres hospitalsophold, hvoraf mange viste forbedrede resultater. I en metaanalyse, der kombinerede prospektive og retrospektive kohorter, var betablokkeradministration forbundet med en reduktion i hospitalsmortalitet. Den eneste randomiserede kontrolundersøgelse af propranolol i TBI undersøgte tidlig administration af propranolol til TBI-patienter og dets indvirkning på plasma katekolaminniveauer og fysiologiske parametre. Forfatterne fandt lavere niveauer af plasma katekolaminer og forbedrede vitale tegn, herunder Glasgow Coma Scale (GCS) score efter 7 dage. Denne undersøgelse var ikke blindet og fandt sted i et enkelt center og er som sådan i risiko for bias.

Mens de fleste undersøgelser af propranolol i TBI har fokuseret på dødelighed som resultatet af valg, er dette ikke ideelt af flere grunde. Dødelighed er en grov markør for funktion i TBI, hvorimod funktionelle udfald er det patientcentrerede valg ved neurologisk skade. Glasgow Outcomes Scale (Extended) er et valideret mål for neurologisk funktion og er standarden for vurdering af bedring efter neurologisk skade.

Derudover foreslår efterforskerne at evaluere gennemførligheden af ​​at bruge Cambridge-batteriet udviklet af Dr. Adrian Owen til at evaluere kort- og langsigtede kognitive resultater hos forsøgsdeltagere. Dette neuropsykologiske mål er blevet brugt i en række neurologiske teststudier, der evaluerer CNS-lidelser og medicin, men har indtil dato ikke været anvendt på TBI-patienter. Dette repræsenterer en spændende mulighed for at udvikle et nyt værktøj til vurdering af den traumatisk hjerneskadede patient med fordelen af ​​en stærk registrering af sikkerhed og pålidelighed i andre populationer.

For at ændre praksis er en tilstrækkeligt drevet, multicenter RCT nødvendig for at evaluere betablokkernes rolle hos patienter med TBI. Efterforskerne foreslår en feasibility-undersøgelse af betablokkere i TBI ved London Health Sciences Centre (LHSC) som et første skridt mod en fremtidig multicenter RCT.