術中低血圧を軽減するための低血圧予測指数の非侵襲的測定 (Clearsight)

1. はじめに 背景 血圧モニタリングは、周術期の血行動態評価の基本的な部分を示します。 生理学的に、血圧は通常 120/80 mmHg に近くなりますが、依然として年齢と性別に依存します。 一方、低血圧はこれまでの研究からも明らかなように明確に定義されていません。 いくつかの研究では、低血圧を 100 mmHg 未満の収縮期動脈血圧 (SAP) または 60 mmHg 未満の平均動脈圧 (MAP) と定義しています。 術中低血圧（IOH）の定義によっては、非心臓手術症例の最大 38% で発生する可能性があります。 別の研究では、収縮期血圧が 80 mmHg を下回るごとに 1 年死亡率が 3.6 % 上昇し、MAP が 10 分以上 55 mmHg を下回ると 1.4 倍上昇することが指摘されています。 さらに、2015年には、55 mmHg未満の短期間のMAPでも、急性腎臓（AKI）および心筋損傷のリスクが高いことが示されました。 明らかに、65～70 mmHg未満の累積術中低血圧量は、AKI、MINS、およびさらなる臓器機能不全を含む術後合併症の非常に重要な危険因子です。

   したがって、上で説明したように、低血圧の発生は一般的な術中合併症を示します。 その理由は、血管拡張、変力作用の低下（例、薬物誘発性）、または血管内容量不足（術前絶食および術中の失血に基づく）に見出されます。 IOHを引き起こす主な要因は、年齢、既存疾患（ASAなど）、手術期間、手術の緊急性（緊急など）、降圧薬、全身麻酔と局所麻酔を組み合わせた麻酔と術前ベースライン血圧です。 IOH に関連する合併症は、腎不全が周術期に関連する合併症を引き起こすほとんどの臓器系で検出できます。 急性腎障害 (AKI) は、集中治療室 (ICU) に入院している患者の最大 25 % に影響を及ぼします。 さらなる研究では、相対的なIOHのエピソードであっても、一般に術後AKIの発生に関連していることが示されました（術前値と比較したSBPの低下は、AKIの発症とRIFLEクラスIおよびIIの有意な独立した予測因子を示しました。オッズ比） SAP での -1 mmHg 変化ごとに 1.084)。 彼らが述べているように、「正常血圧腎不全」は一般的ではなく、敗血症やその他の合併症がない場合にはまれな現象です。 さらに、AKIのリスクはIOHの重症度と関連しており、オッズ比(OR)は1.03、95%CIは1.02～1.04でした。 最小 MAP ≧ 80 mmHg の 1 mmHg 減少あたり (p<0.0001)。 追加の1時間ごとに、MAPがそれぞれ70、60および50 mmHg未満になると、AKIのリスクが2%増加しました（OR 1.02、95% CI 1.00-1.03、 p = 0.0034)、5% (OR 1.05、95% CI 1.02-1.08、 p = 0.0028)、22% (OR 1.22、95% CI 1.04-1.43、 p = 0.0122)、それぞれ。

   現在、血清クレアチニンと尿素は、AKI の検出に使用される最も一般的なパラメーターを示しますが、血清クレアチニン レベルが AKI 患者の血液中に蓄積されるまでに 1 日以上かかる場合があります。 このため、腎臓の損傷や機能喪失をリアルタイムで反映していない可能性があります。 この制限を克服するために、細胞周期停止バイオマーカー TIMP-2 および IGFBP7 の定量化 (Nephrocheck) が AKI の検出に関してうまく評価されています。 両方のパラメータの主な利点は、AKI の早期検出の機会とそのポイントオブケア設計であり、特に ICU での使用に価値があります。 NephroCheck 検査の結果は、腎不全の臨床徴候が明らかになる 20 分以内に得られます。 この証拠は、NephroCheck 検査が AKI のリスクのある重症患者を検出するのに十分な感度 (0.3 カットオフ値で 89%) を提供することを示唆しています。

   非心臓手術後の心筋損傷（MINS）は、IOH に関連する別の有害な結果を示し、特に 45 歳以上の患者を危険にさらし、MINS を患う全患者の約 1% が非心臓手術後 30 日以内に死亡します。 非心臓手術患者における血管イベントのコホート評価-(VISION)-研究では、MINSの発生と30日死亡率の増加との間に有意な関連性があることが特定されました(調整後ハザード比: 4.69; 95% CI、3.52-6.25)。 さらに、57,315 人の患者を対象とした後ろ向き研究では、65 mmHg 未満での MAP の減少が、術後の MINS および AKI の発生と徐々に関連していることが示されました。 MINS は周術期死亡率に影響を与えるため、治療標的として特に注目されています。 これは、非心臓手術後 30 日以内の虚血によって引き起こされる心筋損傷として定義されます。 MINS の同定にはさまざまなトロポニン アッセイが導入されており、このため、日常診療では 99 パーセンタイル (変動係数 <10% の正常参照集団) を超える値が定義に一般的に使用されています。 ギーセン大学病院では、高感度トロポニン I アッセイ (Siemens Adiva Centaur TNI アッセイ、99 パーセンタイル = 47.344) ng/l) は、MINS の検出に使用されます。

   IOH の発生率を減らすために、さまざまな目標指向療法 (GDT) プロトコルがすでに導入され、術後の AKI および MINS の減少に関して成功を収めています。 しかし、これらの研究では、血圧を継続的に監視する侵襲的な血行動態モニタリングが使用されていました。 対照的に、標準的な非侵襲性血圧モニタリングでは、2 つの測定の間に盲目的なギャップが生じます (ほとんどの場合 3 分または 5 分)。 この制限に対処するために、さまざまな継続的非侵襲的血圧監視装置が導入されてきました。 まず、Edwards Lifesciences Company (米国カリフォルニア州アーバイン) による Nexfin デバイスが開発され、IOH の削減に関して有望な結果が示されました。 2012 年に、Nexfin デバイスは IOH に対する予防効果を失うことなく ClearSight システムに移行されました。 非侵襲性心拍出量モニタリングの次の進化ステップは、低血圧予測指数 (HPI) を使用して IOH を発症前に防ぐことでした。 HPI は 2017 年に初めて導入され、現在米国とヨーロッパで認定されています。 Edward のモニタリング プラットフォームに基づく HPI は、IOH (少なくとも 1 分間の MAP<65 mmHg として定義) を発症の 15 分前まで予測することを目的としたモニタリング ツールです。 スケールの範囲は 0 ～ 100% で、保留中の IOH の可能性と保留中の残り時間を示します。 基盤となる機械学習ベースのアルゴリズムは、圧力波形からの分析特徴を使用しており、まず外科患者の大規模な遡及データセットから計算され、その後、1,923 件の低血圧エピソードを分析することによって前向きコホートで検証されました。 この研究では、HPI は IOH を発症 15 分前に予測する感度 88% と特異度 87% を示しました。 それ以来、独自の研究グループおよび他の作業グループの研究により、HPI ベースの GDT の使用による IOH の効果的な予防が確認されました。 今日まで動脈波形解析は侵襲的な動脈測定に依存していましたが、Edwards Lifesciences がすでに ClearSight プラットフォーム上での HPI の開始を推進しているため、非侵襲的な測定が間もなく可能になるでしょう。

   さらに、これまでのところ、周術期に継続的に非侵襲的な血圧モニタリングを使用することが患者の転帰に有益な効果をもたらすかどうかはまだ証明されていません。 特に、非侵襲的な血圧モニタリングに基づく GDT は、IOH の発生率を減らすだけでなく、術後腎不全の発生も減らすことができる可能性があります。

   2.1 研究仮説 2.1.1 主な研究仮説 周術期に非侵襲的な HPI 誘導 GDT を使用すると、大きな外傷や整形外科手術を受ける患者の IOH の発生率が減少します。

   2.1.2 二次研究仮説

   • 非侵襲性の HPI ガイド下 GDT を周術期に使用すると、大きな外傷や整形外科手術を受けた患者における術後腎不全の発生が減少します。
   • 非侵襲性の HPI 誘導 GDT を周術期に使用すると、大きな外傷や整形外科手術を受ける患者における術後 MINS の発生が減少します。

   2.2 研究の目的 研究の目的は、標準治療と比較して、継続的非侵襲的心拍出量モニタリング (ClearSight システム) に基づく血行力学プロトコルが、重大な外傷を受けている患者における IOH、術後 AKI、および MINS の発生率を低減できるかどうかを調査することです。整形外科。

   2.3 主要エンドポイントおよび副次エンドポイント 主要エンドポイント • 術中低血圧 (65mmHg 未満の MAP として定義)

   o 術中低血圧の頻度 ((n)/h)

   o 術中低血圧の絶対持続時間

   o 術中低血圧の相対持続時間 (総麻酔時間の%)

   副次的エンドポイント • いずれかの複合エンドポイント o AKI の発生 (KDIGO 基準 12 によるか、ネフロチェックの増加; 0.3 (ng/ml)2/1000)

   o MINS の発生（TNI が正常集団の 99 パーセンタイルを超える）

3 方法論 3.1 研究デザイン この研究は、持続的非侵襲的心拍出量モニタリング (ClearSight システム) を使用した目標指向型血行動態管理と標準治療を比較する単中心ランダム化前向き介入試験として設計されています。

3.2 研究センター ギーセン大学病院、麻酔科および集中治療科

3.3 研究対象集団 3.3.1 研究グループ 大外傷および整形外科 整形外科の大外傷が必要な患者は、主に誘発された失血と既存の併存疾患により、IOH のリスクが高くなります。 特に高齢の患者は、骨盤や近位四肢の骨折を起こすリスクがあり、同時に既存の心血管疾患によりIOHを起こしやすくなっています。 このため、継続的な血圧モニタリングに基づく GDT を含む徹底した血圧管理が必要とされています。 しかし、観血的血圧の必要性は、大きな外傷や整形外科手術を受けた患者全体に一般化することはできません。 このため、非侵襲的な心拍出量モニタリングのアプローチは、これらの患者にとって安全で効果的なソリューションを提供できる可能性があります。

研究対象集団は 2 つのグループに分けられます。

1. 介入グループ (ClearSight システムに基づく最適化)
2. ClearSight を盲検化した対照グループ (標準的な麻酔管理)

3.3.2 包含基準

• 仰臥位で大きな外傷または整形外科手術を受ける患者。これは次のように定義されます。

  • 骨盤の再建手術（骨折の安定化など）
  • 人工股関節全置換術
  • 大腿骨近位部の手術（骨折の安定化など）
  • 人工膝関節全置換術
  • 脊椎の手術
• 90分を超える計画持続時間での全身麻酔の実施
• 年齢 45 歳以上 3.3.3 除外基準

事前定義された除外基準は次のとおりです。

• 計画的な観血的血圧モニタリング
• 別の介入研究への参加
• 妊娠中および授乳中の母親
• 制御された人工呼吸器を使用しない手術
• ASA I または IV
• 動脈細動
• ゼランチンに対するアレルギー 3.3.4 ドロップアウト基準
• 患者の同意の撤回

3.4 作業計画 3.4.1 術前評価

患者は、包含基準と除外基準を確認した後、手術前に募集されます。 この時点でインフォームドコンセントが得られます。 患者は、インフォームドコンセントに達した後、1:1 で 2 つのグループに無作為に割り当てられます。 さらに、次の基本特性が得られます。

• 年齢、性別、身長、体重、ASAスコア
• 既存の症状（高血圧、心筋梗塞の既往の有無にかかわらず冠状動脈性心疾患、末梢動脈疾患、腎不全、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病）
• 過去の大手術
• 現在処方されている薬

さらに、次のような実験結果が得られます。

• 血球数
• 全体的な凝固機能 (国際化比率、トロンボプラスチン時間、フィブリノーゲン レベル)
• 腎機能のパラメータ (クレアチニン、尿素、ネフロチェック、血液および尿中のミトコンドリア DNA)
• 心機能のパラメータ（トロポニンI、クレアチニンキナーゼ、ミオグロビン、脳性ナトリウム利尿ペプチド）
• 炎症パラメーター (C 反応性タンパク質、プロカルシトニン)
• 内皮機能のパラメータ（アンジオポエチン 1 および 2、シンデカン-1、細胞間接着分子-1（ICAM-1））、Bio-ADM

3.4.2 時点 研究時点は次のように定義されます: 手術前、ならびに手術直後、24、72、および 168 時間後 (入院期間に応じて)。 いつでも臨床データ、血液、尿が収集されます（入院期間に応じて）。

3.4.3 周術期管理 3.4.3.1 麻酔の導入と維持 すべての患者は標準的な血行動態モニタリング (心電図、非観血的血圧、および体積脈波検査) を受けます。 非観血的血圧は 3 分ごとに測定されます。

ランダム化された研究グループとは独立して、フェンタニル、プロポフォール、およびシス-アトラクリウムを使用して麻酔導入が行われます。 投与量は、主治医の評価に従って、患者の年齢と体重、および既存の疾患に応じて選択されます。 挿管後、すべての患者は、カプノグラフィー（目標呼気終末 CO2 35 ～ 40 mmHg）を考慮して、理想体重 1 kg あたり 1 回換気量 8 ml で換気されます。 対照群は、MAD > 65mmHg を目標として、SOP に従って管理されます。

3.4.3.2 介入群の患者の管理 手術前に、安静時心拍数と収縮力 (dp/dt) を定量化する必要があります。 この目的のために、研究チームのメンバーを通じて HPI ClearSight システムを適用して、術前の夜間に心係数が測定されます。 夜間心指数は、60 分間にわたって安静時に 3 回を超える信頼できる測定値が記録された場合に認められます。 患者の睡眠が測定によって変化するため、安静時心拍指数が一晩中利用できない場合、患者の夜間睡眠のモニタリングが停止されるまで、覚醒時心拍指数が定量化されます。 この平均ベースライン測定値 (CI および dp/dt) が、研究アルゴリズム全体を通じて目標心拍数となります (図 1)。 睡眠測定が達成できなかった場合、覚醒測定がベースライン値として考慮されます。 周術期研究介入期間は、麻酔の開始から始まり、手術の終了で終了します。 術中の平均動脈圧は少なくとも 65 mmHg に維持され、心拍数と dp/dt は GDT アルゴリズムに従って個別に最適化されます。

3.5 データ処理 データ収集は、当社の電子患者データ管理システムで事前に定義された時点で別の研究データベース (Microsoft Excel) に一貫して実行されます。

収集されたデータは、ランダム キー方式に基づいてデータベース内で仮名化されます。 患者データと復号キーを含むカルテは、研究終了（出版）後少なくとも 15 年間研究センターに保管されます。 データの匿名化は、患者にデータの洞察や将来のデータの削除の選択肢を提供するために意図的に実行されません。

データの管理と評価は調査チームによって行われます。

3.6 患者数と生体認証 研究の目的は、外傷および整形外科手術のコホートにおける IOH の発生率に対する非侵襲性心拍出量モニタリングの影響を示すことです。 サンプルサイズの計算は、Maheshwari らによる最近の研究に関して実行されました。彼は低血圧の予防に対する HPI の効果を調査しました。 この研究が選択されたのは、主要評価項目である低血圧（MAP<65 mmHg）の定義が我々の研究と同一であり、心臓外科手術を受けていない患者も調査したためである。 この研究では、血行動態管理を受けなかった患者の降圧期間の平均数（MAP ≤65 mmHg の曲線下面積として与えられる）は 34.2 回であった [8,5-112.7]。 血行動態測定患者では 32.7 [6.3-102] であったのと比較して。 アルファ 0.05、検出力 0.95 を目指してサンプル サイズを計算すると、研究グループあたり 66 人の患者が得られました (ウィルコクソン テストの使用に基づいて合計 132 人の患者)。 潜在的な脱落者（推定脱落率 10 ～ 20%）に対処するために、各研究グループの患者数を 75 名に増やすことにしました。

目標パラメータの次に、血行力学および呼吸機能のデータ、さらには麻酔薬および血行力学管理のデータも取得されます (CRF を参照)。 さらに、年齢、性別、BMI、既往症、処方箋などの一般的な特徴も評価されます。

ターゲット変数については、結果が調査され、記述的に分析されます (分布のチェックなど)。 測定基準の特性 (平均と標準偏差)、中央値と四分位間差、および達成頻度 (パーセンテージ仕様付き) が決定されます。 探索的分析の一環として、治療グループの構造的平衡 (均質性) もチェックされます。

観測値の分布に応じて、適切な試験方法が使用されます。

統計的検査の結果は、低血圧の原因、手術中に使用される昇圧剤の種類と用量、変力薬の種類と用量などの疑いがあるため、二次パラメータの影響によって管理されます。

すべての分析は R-Plus スクリプトを使用して行われます (R Core Team (2016))。 R: 統計コンピューティングのための言語および環境。 R 統計コンピューティング財団、オーストリア、ウィーン、http://www.R-project.org/)。

3.7 利益 - リスク評価 3.7.1 潜在的な利益

追加のモニタリングシステムによる継続的なモニタリングに基づいて、潜在的な生命を脅かす事象や急性腎障害の早期発見が可能です。 これにより、患者の治療が最適化され、より良い結果が得られます。

3.7.2 潜在的なリスク

提示された研究は介入研究です。 潜在的なリスクはわずかです。 追加の非侵襲性心拍出量モニタリングの使用は最小限です。

研究のための血液サンプルの採取時点は、日常的なサンプリングと一致しています。 これに基づくと、患者にとって追加のリスクはありません。

3.7.3 利点/リスク分析 患者にとっての利点は、追加のモニタリング装置と監督研究の医師に基づく追加のモニタリングであり、潜在的に危機的な状況で情報を提供して治療する麻酔科医をサポートできることです。 これにより、早期の目標に基づいた治療が可能となり、患者の転帰を改善できる可能性があります。 予想されるリスクと比較して、生成された情報が患者にもたらす潜在的な利益を考慮すると、有益な効果のバランスが崩れています。

この研究から期待される知識の獲得は、周術期ケアの最適化に使用できる可能性があります。