Nicht-invasive Messung des Hypotension Prediction Index zur Reduzierung der intraoperativen Hypotonie (Clearsight)

1. Einleitung Hintergrund Die Blutdrucküberwachung ist ein grundlegender Bestandteil der perioperativen hämodynamischen Beurteilung. Physiologisch liegt der Blutdruck meist nahe bei 120/80 mmHg, bleibt jedoch alters- und geschlechtsabhängig. Andererseits ist Hypotonie nicht eindeutig definiert, wie in früheren Studien gezeigt wurde. Einige Studien definierten Hypotonie als einen systolischen arteriellen Blutdruck (SAP) unter 100 mmHg oder einen mittleren arteriellen Druck (MAP) unter 60 mmHg. Abhängig von der Definition der intraoperativen Hypotonie (IOH) kann sie in bis zu 38 % der nicht herzchirurgischen Fälle auftreten. In einer anderen Studie wurde festgestellt, dass die 1-Jahres-Mortalität für jede Minute, in der der systolische Blutdruck unter 80 mmHg lag, um 3,6 % anstieg, und um das 1,4-fache, wenn der MAP länger als 10 Minuten unter 55 mmHg sank5. Darüber hinaus wurde 2015 gezeigt, dass selbst eine kurze Dauer eines MAP unter 55 mmHg mit einem hohen Risiko für akute Nieren- (AKI) und Myokardschäden verbunden ist. Das Ausmaß der kumulativen intraoperativen Hypotonie unter 65–70 mmHg ist eindeutig ein sehr wichtiger Risikofaktor für postoperative Komplikationen wie AKI, MINS und weitere Organdysfunktionen.

   Daher und wie oben beschrieben stellt das Auftreten einer Hypotonie eine häufige intraoperative Komplikation dar. Die Gründe können in einer Vasodilatation, einer verringerten Inotropie (z. B. medikamenteninduziert) oder einem intravaskulären Volumendefizit (basierend auf präoperativem Fasten und intraoperativem Blutverlust) liegen. Hauptfaktoren, die IOH verursachen, sind Alter, Vorerkrankungen (z. B. ASS), Dauer der Operation, Akutheit der Operation (z. B. Notfall), blutdrucksenkende Medikamente und Anästhesie, die Vollnarkose, Regionalanästhesie und präoperativen Ausgangsblutdruck kombiniert. Komplikationen im Zusammenhang mit IOH können in den meisten Organsystemen festgestellt werden, wobei Nierenversagen eine relevante Komplikation in der perioperativen Phase darstellt. Bis zu 25 % der Patienten auf der Intensivstation sind von einer akuten Nierenschädigung (AKI) betroffen. Eine weitere Studie zeigte, dass selbst eine Episode relativer IOH häufig mit dem Auftreten eines postoperativen AKI verbunden ist (eine Abnahme des SBP im Vergleich zum präoperativen Wert stellte einen signifikanten unabhängigen Prädiktor für die Entwicklung eines AKI und der RIFLE-Klassen I und II dar; Odds Ratio). 1,084 für jede -1 mmHg-Änderung im SAP). Sie behaupten, dass „normotensives Nierenversagen“ nicht häufig und ein seltenes Phänomen sei, wenn keine septischen oder anderen Komplikationen vorliegen. Darüber hinaus hing das AKI-Risiko mit der Schwere des IOH zusammen, mit einem Odds Ratio (OR) von 1,03, 95 %-KI 1,02–1,04 (p<0,0001) pro 1 mmHg-Abnahme des minimalen MAP ≥ 80 mmHg. Für jede weitere Stunde, in der der MAP weniger als 70 bzw. 60 und 50 mmHg betrug, erhöhte sich das AKI-Risiko um 2 % (OR 1,02, 95 %-KI 1,00–1,03). p = 0,0034), 5 % (OR 1,05, 95 %-KI 1,02–1,08, p = 0,0028) und 22 % (OR 1,22, 95 %-KI 1,04–1,43, p = 0,0122).

   Derzeit sind Serumkreatinin und Harnstoff die am häufigsten zum Nachweis von AKI verwendeten Parameter, es kann jedoch einen Tag oder länger dauern, bis sich die Serumkreatininspiegel im Blut eines Patienten mit AKI ansammeln. Aus diesem Grund spiegelt es möglicherweise nicht in Echtzeit eine Nierenschädigung oder einen Nierenfunktionsverlust wider. Um diese Einschränkung zu überwinden, wurden die Zellzyklus-Arrest-Biomarker TIMP-2- und IGFBP7-Quantifizierung (Nephrocheck) erfolgreich für den Nachweis von AKI evaluiert. Der Hauptvorteil beider Parameter liegt in der Möglichkeit der Früherkennung von AKI und ihrem Point-of-Care-Design, was sie insbesondere für den Einsatz auf der Intensivstation wertvoll macht. Ergebnisse des NephroCheck-Tests liegen innerhalb von 20 Minuten vor, bevor klinische Anzeichen eines Nierenversagens erkennbar werden. Die Beweise deuten darauf hin, dass der NephroCheck-Test eine ausreichende Sensitivität (89 % beim Cutoff-Wert von 0,3) bietet, um kritisch kranke Patienten mit einem AKI-Risiko zu erkennen.

   Eine Myokardschädigung nach einer nichtkardialen Operation (MINS) stellt ein weiteres unerwünschtes Ergebnis im Zusammenhang mit IOH dar und gefährdet insbesondere Patienten im Alter von 45 Jahren und älter. Etwa 1 % aller Patienten mit MINS sterben innerhalb von 30 Tagen nach einer nichtkardialen Operation. Die Kohortenbewertungsstudie (VISION) zu vaskulären Ereignissen bei Patienten mit nichtkardialer Chirurgie identifizierte einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Auftreten von MINS und einer erhöhten 30-Tage-Mortalität (angepasste Hazard-Ratio: 4,69; 95 %-KI: 3,52–6,25). Darüber hinaus zeigte eine retrospektive Studie mit 57.315 Patienten, dass ein Abfall des MAP unter 65 mmHg zunehmend mit dem postoperativen Auftreten von MINS und AKI zusammenhängt. Aufgrund seines Einflusses auf die perioperative Mortalität ist MINS als Behandlungsziel von besonderem Interesse. Es handelt sich um eine Myokardschädigung, die durch Ischämie innerhalb eines Zeitraums von 30 Tagen nach einer nicht kardialen Operation verursacht wird. Zur Identifizierung von MINS wurden verschiedene Troponin-Assays eingeführt. Aus diesem Grund wird in der täglichen Praxis häufig ein Wert verwendet, der über dem 99. Perzentil (einer normalen Referenzpopulation mit einem Variationskoeffizienten <10 %) liegt. Am Universitätsklinikum Gießen hochempfindliche Troponin-I-Tests (Siemens Adiva Centaur TNI Assay, 99. Perzentil = 47,344). ng/l) werden zur Detektion von MINS verwendet.

   Um die Inzidenz von IOH zu reduzieren, wurden bereits verschiedene zielgerichtete Therapieprotokolle (GDT) mit Erfolg zur Reduzierung von postoperativem AKI und MINS eingeführt. Diese Studien verwendeten jedoch ein invasives hämodynamisches Monitoring, das eine kontinuierliche Überwachung des Blutdrucks ermöglichte. Im Gegensatz dazu führt die standardmäßige nicht-invasive Blutdrucküberwachung zu einer blinden Lücke zwischen zwei Messungen (meist drei oder fünf Minuten). Um dieser Einschränkung zu begegnen, wurden verschiedene Geräte zur kontinuierlichen, nicht-invasiven Blutdrucküberwachung eingeführt. Zunächst wurde das Nexfin-Gerät von der Edwards Lifesciences Company (Irvine, Kalifornien, USA) entwickelt und zeigte vielversprechende Ergebnisse hinsichtlich der Reduzierung von IOH. Im Jahr 2012 wurde das Nexfin-Gerät auf das ClearSight-System übertragen, ohne seine präventive Wirkung auf IOH zu verlieren. Der nächste Entwicklungsschritt der nicht-invasiven Überwachung des Herzzeitvolumens bestand darin, IOH vor ihrem Auftreten mithilfe des Hypotension Prediction Index (HPI) zu verhindern. Der HPI wurde erstmals 2017 eingeführt und ist heute in den USA und Europa zertifiziert. Basierend auf der Überwachungsplattform von Edward ́s ist HPI ein Überwachungstool, das darauf abzielt, IOH (definiert als MAP<65 mmHg für mindestens eine Minute) bis zu 15 Minuten vor seinem Einsetzen vorherzusagen. Die Skala reicht von 0 bis 100 % und gibt die Wahrscheinlichkeit und die verbleibende Zeit bis zum bevorstehenden IOH an. Der zugrunde liegende, auf maschinellem Lernen basierende Algorithmus verwendet Analysemerkmale aus der Druckwellenform und wurde zunächst aus einem großen retrospektiven Datensatz chirurgischer Patienten berechnet und anschließend in einer prospektiven Kohorte durch die Analyse von 1.923 Hypotonie-Episoden validiert. In dieser Studie zeigte HPI eine Sensitivität von 88 % und eine Spezifität von 87 % für die Vorhersage von IOH 15 Minuten vor ihrem Auftreten. Seitdem bestätigten eigene und Untersuchungen anderer Arbeitsgruppen die wirksame Prävention von IOH durch den Einsatz von HPI-basierter GDT. Bisher war die arterielle Wellenformanalyse auf eine invasive arterielle Messung angewiesen, aber da Edwards Lifesciences bereits den Start des HPI auf der ClearSight-Plattform vorangetrieben hat, wird eine nicht-invasive Messung bald möglich sein.

   Darüber hinaus konnte bisher noch nicht nachgewiesen werden, dass der perioperative Einsatz einer kontinuierlichen nicht-invasiven Blutdrucküberwachung einen positiven Einfluss auf das Behandlungsergebnis des Patienten hat. Insbesondere könnte eine GDT, die auf einer nicht-invasiven Blutdrucküberwachung basiert, möglicherweise nicht nur die Inzidenz von IOH, sondern auch das Auftreten von postoperativem Nierenversagen reduzieren.

   2.1 Studienhypothese 2.1.1 Primäre Studienhypothese Der perioperative Einsatz der nicht-invasiven HPI-gesteuerten GDT reduziert die Inzidenz von IOH bei Patienten, die sich einem schweren Trauma und einer orthopädischen Operation unterziehen.

   2.1.2 Sekundäre Studienhypothese

   • Der perioperative Einsatz der nicht-invasiven HPI-gesteuerten GDT reduziert das Auftreten eines postoperativen Nierenversagens bei Patienten, die sich einem schweren Trauma und orthopädischen Eingriffen unterziehen.
   • Der perioperative Einsatz der nicht-invasiven HPI-gesteuerten GDT reduziert das Auftreten postoperativer MINS bei Patienten, die sich einem schweren Trauma und orthopädischen Eingriffen unterziehen.

   2.2 Studienziele Ziel der Studie ist es zu untersuchen, ob ein hämodynamisches Protokoll basierend auf einer kontinuierlichen nicht-invasiven Überwachung des Herzzeitvolumens (ClearSight-System) im Vergleich zur Standardversorgung kann die Inzidenz von IOH, postoperativem AKI und MINS bei Patienten mit schwerem Trauma reduzieren und orthopädische Operation.

   2.3 Primäre und sekundäre Endpunkte Primäre Endpunkte • Intraoperative Hypotonie (definiert als MAP unter 65 mmHg)

   o Häufigkeit ((n)/h) der intraoperativen Hypotonie

   o absolute Dauer der intraoperativen Hypotonie

   o relative Dauer (% der gesamten Anästhesiezeit) der intraoperativen Hypotonie

   Sekundäre Endpunkte • Zusammengesetzter Endpunkt aus entweder o Auftreten eines AKI (gemäß den KDIGO-Kriterien12 oder einem Anstieg von Nephrocheck; 0,3 (ng/ml)2/1000)

   o Auftreten von MINS (TNI über dem 99. Perzentil der Normalbevölkerung)

3 Methodik 3.1 Studiendesign Die Studie ist als monozentrische, randomisierte, prospektive Interventionsstudie konzipiert, in der das zielgerichtete hämodynamische Management unter Verwendung einer kontinuierlichen nicht-invasiven Überwachung des Herzzeitvolumens (ClearSight-System) mit der Standardversorgung verglichen wird.

3.2 Studienzentren Universitätsklinikum Gießen, Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin

3.3 Studienpopulation 3.3.1 Studiengruppen Schwere Traumata und orthopädische Chirurgie Patienten, die ein schweres Trauma einer orthopädischen Operation benötigen, haben ein erhöhtes Risiko für IOH, hauptsächlich aufgrund des induzierten Blutverlusts und bereits bestehender Komorbiditäten. Insbesondere bei älteren Patienten besteht das Risiko, Frakturen des Beckens und der proximalen Extremitäten zu erleiden, und sie sind gleichzeitig aufgrund vorbestehender Herz-Kreislauf-Erkrankungen anfällig für IOH. Aus diesem Grund benötigen sie ein umfassendes Blutdruckmanagement einschließlich GDT auf der Grundlage einer kontinuierlichen Blutdrucküberwachung. Der Bedarf an invasivem Blutdruck kann jedoch nicht für das gesamte Patientenkollektiv bei schweren Traumata und orthopädischen Eingriffen verallgemeinert werden. Aus diesem Grund könnte der Ansatz der nicht-invasiven Überwachung des Herzzeitvolumens eine sichere und wirksame Lösung für diese Patienten darstellen.

Die Studienpopulation wird in zwei Gruppen eingeteilt.

1. Interventionsgruppe (Optimierung basierend auf ClearSight-System)
2. Kontrollgruppe (Standard-Anästhesiemanagement) mit verblindetem ClearSight

3.3.2 Einschlusskriterien

• Patienten, die sich einem schweren Trauma oder einer orthopädischen Operation in Rückenlage unterziehen, was definiert ist als:

  • Rekonstruktive Chirurgie des Beckens (z. B. Stabilisierung von Frakturen)
  • Totale Hüftendoprothetik
  • Chirurgie des proximalen Femurs (z. B. Stabilisierung von Frakturen)
  • Totale Knieendoprothetik
  • Chirurgie der Wirbelsäule
• Durchführung einer Vollnarkose mit geplanter Dauer von >90min
• Alter ≥ 45 Jahre 3.3.3 Ausschlusskriterien

Vordefinierte Ausschlusskriterien sind:

• Geplante invasive Blutdrucküberwachung
• Teilnahme an einer weiteren interventionellen Studie
• Schwangere und stillende Mütter
• Operation ohne kontrollierte mechanische Beatmung
• ASA I oder IV
• Arterienflimmern
• Allergie gegen Gelantine 3.3.4 Abbrecherkriterien
• Widerruf der Einwilligung des Patienten

3.4 Arbeitsplan 3.4.1 Präoperative Beurteilung

Die Rekrutierung der Patienten erfolgt vor der Operation nach Prüfung der Einschluss- und Ausschlusskriterien. Zu diesem Zeitpunkt wird die Einverständniserklärung eingeholt. Die Patienten werden nach Einholung der Einverständniserklärung des Patienten 1:1 in die beiden Gruppen randomisiert. Darüber hinaus werden die folgenden grundlegenden Eigenschaften erhalten:

• Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht, ASA-Score
• Vorerkrankungen (Bluthochdruck, koronare Herzkrankheit mit und ohne Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, periphere arterielle Verschlusskrankheit, Nierenversagen, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Diabetes)
• Frühere größere Operationen
• Aktuelle Verschreibung von Medikamenten

Darüber hinaus werden folgende Laborergebnisse gewonnen:

• Anzahl der Blutkörperchen
• Globale Gerinnungsfunktion (Internationalized Ratio, Thromboplastinzeit, Fibrinogenspiegel)
• Parameter der Nierenfunktion (Kreatinin, Harnstoff, Nephrocheck, Blut und mitochondriale DNA im Urin)
• Parameter der Herzfunktion (Troponin I, Kreatininkinase, Myoglobin, Brain Natriuretic Peptide)
• Entzündungsparameter (C-reaktives Protein, Procalcitonin)
• Parameter der Endothelfunktion (Angiopoietine 1 und 2, Syndecan-1 und interzelluläres Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1)), Bio-ADM

3.4.2 Zeitpunkte Die Studienzeitpunkte sind wie folgt definiert: vor der Operation sowie unmittelbar, 24, 72 und 168 Stunden nach der Operation (abhängig von der Dauer des Krankenhausaufenthalts). Zu jedem Zeitpunkt werden klinische Daten, Blut und Urin gesammelt (abhängig von der Dauer des Krankenhausaufenthalts).

3.4.3 Perioperatives Management 3.4.3.1 Einleitung und Aufrechterhaltung der Anästhesie Alle Patienten erhalten die standardmäßige hämodynamische Überwachung (Elektrokardiogramm, nicht-invasiver Blutdruck und Plethysmographie). Der nichtinvasive Blutdruck wird alle drei Minuten gemessen.

Unabhängig von der randomisierten Studiengruppe erfolgt die Narkoseeinleitung mit Fentanyl, Propofol und cis-Atracurium. Die Dosierung wird je nach Alter und Körpergewicht des Patienten sowie Vorerkrankungen nach Einschätzung des behandelnden Arztes gewählt. Nach der Intubation werden alle Patienten mit einem Tidalvolumen von 8 ml/kg Idealgewicht und unter Berücksichtigung der Kapnographie (endtidales Ziel-CO2 von 35-40 mmHg) beatmet. Die Kontrollgruppe wird gemäß unserer SOP mit dem Ziel eines MAD > 65 mmHg verwaltet.

3.4.3.2 Management von Patienten der Interventionsgruppe Vor der Operation müssen der Ruheherzindex und die Kontraktilität (dp/dt) quantifiziert werden. Zu diesem Zweck wird der Herzindex in der präoperativen Nacht durch Anwendung des HPI ClearSight-Systems durch ein Mitglied des Studienteams gemessen. Ein nächtlicher Herzindex wird akzeptiert, wenn über einen Zeitraum von 60 Minuten mehr als drei zuverlässige Messungen in Ruhe aufgezeichnet wurden. Wenn der Ruhe-Herzindex die ganze Nacht über nicht verfügbar ist, weil der Schlaf des Patienten durch die Messungen verändert wird, wird der Wach-Herzindex quantifiziert, bis die Überwachung für den Nachtschlaf des Patienten gestoppt wird. Diese mittleren Basismessungen (CI und dp/dt) bilden dann den Ziel-Herzindex im gesamten Studienalgorithmus (Abbildung 1). Falls keine Schlafmessung möglich war, wird die Wachmessung als Basiswert berücksichtigt. Der Zeitraum der perioperativen Studienintervention beginnt mit Beginn der Anästhesie und endet mit dem Ende der Operation. Der intraoperative mittlere arterielle Druck wird auf mindestens 65 mmHg gehalten und Herzindex und dp/dt werden individuell gemäß dem GDT-Algorithmus optimiert.

3.5 Datenverarbeitung Die Datenerfassung erfolgt konsistent zu vordefinierten Zeitpunkten in unserem elektronischen Patientendatenverwaltungssystem in einer separaten Studiendatenbank (Microsoft Excel).

Die erhobenen Daten werden in der Datenbank anhand eines Zufallsschlüsselverfahrens pseudonymisiert. Das Diagramm mit den Patientendaten und den Entschlüsselungsschlüsseln wird nach Studienende (Veröffentlichung) mindestens 15 Jahre lang im Studienzentrum aufbewahrt. Auf eine Datenanonymisierung wird bewusst verzichtet, um Patienten die Möglichkeit zu geben, ihre Daten in der Zukunft einzusehen oder zu löschen.

Die Datenverwaltung und -auswertung erfolgt durch das Studienteam.

3.6 Patientenzahl und Biometrie Ziel der Studie ist es, den Einfluss der nicht-invasiven Überwachung des Herzzeitvolumens auf die Inzidenz von IOH in einer Kohorte von Trauma- und orthopädischen Eingriffen zu zeigen. Die Berechnung der Stichprobengröße erfolgte im Hinblick auf eine aktuelle Studie von Maheshwari et al. die die Wirkung von HPI auf die Vorbeugung von Hypotonie untersuchten. Diese Studie wurde ausgewählt, weil der primäre Endpunkt bzw. die Definition von Hypotonie (MAP < 65 mmHg) mit unserer Studie identisch war und auch nicht herzchirurgische Patienten untersucht wurden. In dieser Studie betrug die mittlere Anzahl hypotonischer Perioden (angegeben als Fläche unter der Kurve von MAP ≤65 mmHg) bei Patienten ohne hämodynamisches Management 34,2 [8,5–112,7]. im Vergleich zu 32,7 [6,3-102] bei Patienten mit hämodynamischer Messung. Mit einem Alpha von 0,05 und einer Trennschärfe von 0,95 ergab die Berechnung der Stichprobengröße 66 Patienten pro Studiengruppe (insgesamt 132 Patienten, basierend auf der Verwendung des Wilcoxon-Tests). Um potenziellen Studienabbrechern entgegenzuwirken (geschätzte Abbrecherquote 10–20 %), haben wir beschlossen, die Patientenzahl auf 75 Patienten in jeder Studiengruppe zu erhöhen.

Neben den Zielparametern werden auch Daten zur Hämodynamik und Atemfunktion sowie zum Anästhesie- und Hämodynamikmanagement erhoben (siehe CRF). Darüber hinaus werden allgemeine Merkmale wie Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index sowie Vorerkrankungen und Verordnungen erfasst.

Für die Zielvariablen werden die Ergebnisse untersucht und deskriptiv analysiert (z. B. auf Verteilung überprüft). Es werden metrische Merkmale (Mittelwert und Standardabweichung) sowie Median- und Interquartildifferenz und erreichte Häufigkeiten (mit prozentualer Angabe) ermittelt. Im Rahmen der explorativen Analyse wird auch das strukturelle Gleichgewicht (Homogenität) der Behandlungsgruppen überprüft.

Je nach Verteilung der Beobachtungswerte kommen entsprechende Prüfmethoden zum Einsatz.

Das Ergebnis der statistischen Tests wird hinsichtlich des Einflusses sekundärer Parameter kontrolliert, da vermutete Gründe für Hypotonie, Art und Dosierung der während des Eingriffs verwendeten Vasopressoren sowie Art und Dosierung der inotropen Medikamente vorliegen.

Alle Analysen werden mithilfe von R-Plus-Skripten durchgeführt (R Core Team (2016). R: Eine Sprache und Umgebung für statistische Berechnungen. R Foundation for Statistical Computing, Wien, Österreich, http://www.R-project.org/).

3.7 Nutzen – Risikobewertung 3.7.1 Potenzieller Nutzen

Basierend auf einer kontinuierlichen Überwachung durch ein zusätzliches Überwachungssystem ist eine frühzeitige Erkennung potenzieller lebensbedrohlicher Ereignisse und akuter Nierenschäden möglich. Dies kann zu einer Optimierung der Therapie des Patienten und einem besseren Ergebnis führen.

3.7.2 Potenzielle Risiken

Bei der vorgestellten Studie handelt es sich um eine interventionelle Studie. Die potenziellen Risiken sind marginal. Der Einsatz einer zusätzlichen nicht-invasiven Herzzeitleistungsüberwachung ist minimal.

Die Zeitpunkte der Blutentnahmen für die Studie entsprechen denen der Routineentnahme. Demnach besteht für den Patienten kein zusätzliches Risiko.

3.7.3 Nutzen-/Risikoanalyse Der Nutzen für die Patienten liegt in einer zusätzlichen Überwachung, basierend auf einem zusätzlichen Überwachungsgerät und dem betreuenden Studienarzt, der den behandelnden Anästhesisten in potenziell kritischen Situationen mit Informationen unterstützen kann. Dadurch ist es möglich, frühzeitig zielgerichtet zu behandeln und möglicherweise das Outcome des Patienten zu verbessern. Betrachtet man den potenziellen Nutzen der generierten Informationen für den Patienten im Vergleich zu den erwarteten Risiken, überwiegt der positive Effekt.

Der erwartete Erkenntnisgewinn aus dieser Studie könnte zur Optimierung der perioperativen Versorgung genutzt werden.