Misurazione non invasiva dell'indice di previsione dell'ipotensione per la riduzione dell'ipotensione intraoperatoria (Clearsight)

1. Introduzione Contesto Il monitoraggio della pressione arteriosa costituisce una parte fondamentale della valutazione emodinamica perioperatoria. Fisiologicamente la pressione sanguigna è solitamente vicina a 120/80 mmHg ma rimane dipendente dall'età e dal sesso. D'altra parte, l'ipotensione non è chiaramente definita come mostrato negli studi precedenti. Alcuni studi hanno definito l’ipotensione come una pressione arteriosa sistolica (SAP) inferiore a 100 mmHg o una pressione arteriosa media (MAP) inferiore a 60 mmHg. A seconda della definizione di ipotensione intraoperatoria (IOH), può verificarsi fino al 38% dei casi di chirurgia non cardiaca. Un altro studio ha rilevato che la mortalità a 1 anno aumentava del 3,6% per ogni minuto in cui la pressione arteriosa sistolica era inferiore a 80 mmHg e di 1,4 volte quando la MAP scendeva sotto 55 mmHg per più di 10 minuti5. Inoltre, nel 2015, è stato dimostrato che anche una breve durata di MAP inferiore a 55 mmHg è associata ad un alto rischio di danno renale acuto (AKI) e miocardico. Chiaramente, la quantità di ipotensione intraoperatoria cumulativa inferiore a 65-70 mmHg è un fattore di rischio molto importante per complicanze postoperatorie tra cui AKI, MINS e ulteriori disfunzioni d'organo.

   Pertanto, come descritto sopra, la comparsa di ipotensione presenta una complicanza intraoperatoria comune. Le ragioni possono essere ricercate nella vasodilatazione, nella ridotta inotropia (ad esempio, indotta da farmaci) o nel deficit del volume intravascolare (basato sul digiuno preoperatorio e sulla perdita di sangue intraoperatoria). I principali fattori che causano la IOH sono l’età, le malattie preesistenti (ad esempio, ASA), la durata dell’intervento chirurgico, l’acutezza dell’intervento chirurgico (ad esempio, l’emergenza), i farmaci antipertensivi e l’anestesia che combina l’anestesia generale, regionale e la pressione arteriosa basale preoperatoria. Le complicanze legate alla IOH possono essere rilevate nella maggior parte dei sistemi d'organo, di cui l'insufficienza renale rappresenta una complicanza rilevante nella fase perioperatoria. Il danno renale acuto (AKI) colpisce fino al 25% dei pazienti che frequentano l’unità di terapia intensiva (ICU). Un ulteriore studio ha dimostrato che anche un episodio di IOH relativo è comunemente associato al verificarsi di un AKI postoperatorio (una diminuzione della pressione sistolica rispetto al valore preoperatorio ha mostrato un significativo predittore indipendente dello sviluppo di AKI e delle classi RIFLE I e II; odds ratio 1.084 per ogni variazione di -1 mmHg nel SAP). Come affermano, l'insufficienza renale normotesa non è comune ed è un fenomeno raro in assenza di complicanze settiche e di altro tipo. Inoltre, il rischio di AKI era correlato alla gravità della IOH con un odds ratio (OR) di 1,03, IC 95% 1,02-1,04 (p<0,0001) per diminuzione di 1 mmHg della MAP minima ≥ 80 mmHg. Per ogni ora aggiuntiva la MAP era inferiore a 70, rispettivamente 60 e 50 mmHg, il rischio di AKI aumentava del 2% (OR 1,02, 95% CI 1,00-1,03, p = 0,0034), 5% (OR 1,05, IC 95% 1,02-1,08, p = 0,0028) e 22% (OR 1,22, IC 95% 1,04-1,43, p = 0,0122), rispettivamente.

   Attualmente, la creatinina sierica e l’urea mostrano i parametri più comuni utilizzati per rilevare l’AKI, ma potrebbe essere necessario un giorno o più affinché i livelli di creatinina sierica si accumuli nel sangue di un paziente con AKI. Per questo motivo, potrebbe non riflettere il danno renale in tempo reale o la perdita di funzionalità. Per superare questa limitazione, i biomarcatori di arresto del ciclo cellulare TIMP-2 e IGFBP7-quantificazione (Nephrocheck) sono stati valutati con successo per il rilevamento dell’AKI. Il vantaggio principale di entrambi i parametri è la possibilità di una diagnosi precoce dell'AKI e la progettazione del punto di cura, che li rende particolarmente utili per l'uso in terapia intensiva. I risultati del test NephroCheck sono disponibili entro 20 minuti prima che si manifestino i segni clinici di insufficienza renale. L’evidenza suggerisce che il test NephroCheck offre una sensibilità sufficiente (89% al valore cutoff di 0,3) per individuare pazienti critici a rischio di AKI.

   Il danno miocardico dopo un intervento di chirurgia non cardiaca (MINS) mostra un altro esito avverso associato alla IOH e mette in pericolo in particolare i pazienti di età pari o superiore a 45 anni e circa l’1% di tutti i pazienti affetti da MINS muore entro 30 giorni dopo un intervento di chirurgia non cardiaca. Lo studio Vascular Events in Noncardiac Surgery Patients Cohort Evaluation (VISION) ha identificato un'associazione significativa tra l'insorgenza di MINS e un aumento della mortalità a 30 giorni (hazard ratio aggiustato: 4,69; IC al 95%, 3,52-6,25). Inoltre, uno studio retrospettivo su 57.315 pazienti ha dimostrato che una diminuzione della MAP inferiore a 65 mmHg era progressivamente correlata alla comparsa postoperatoria di MINS e AKI. A causa del suo impatto sulla mortalità perioperatoria, il MINS è di particolare interesse come bersaglio del trattamento. È definito come danno miocardico causato da ischemia entro un periodo di tempo di 30 giorni dopo un intervento chirurgico non cardiaco. Sono stati introdotti diversi dosaggi della troponina per l'identificazione della MINS e per questo motivo viene utilizzato comunemente per la definizione nella pratica quotidiana un valore superiore al 99° percentile (di una popolazione normale di riferimento con un coefficiente di variazione <10%). Presso l'Ospedale Universitario di Giessen test della troponina I ad alta sensibilità (Siemens Adiva Centaur TNI Assay, 99° percentile = 47.344 ng/l) vengono utilizzati per il rilevamento di MINS.

   Al fine di ridurre l’incidenza della IOH, sono già stati introdotti con successo vari protocolli di terapia mirata agli obiettivi (GDT) per quanto riguarda la riduzione dell’AKI e del MINS postoperatori. Tuttavia, questi studi utilizzavano un monitoraggio emodinamico invasivo che offriva una sorveglianza continua della pressione arteriosa. Al contrario, il monitoraggio standard non invasivo della pressione arteriosa determina un intervallo cieco tra due misurazioni (per lo più tre o cinque minuti). Per ovviare a questa limitazione, sono stati introdotti diversi dispositivi per il monitoraggio continuo e non invasivo della pressione arteriosa. Innanzitutto è stato sviluppato il dispositivo Nexfin della Edwards Lifesciences Company (Irvine, California, USA) che ha mostrato risultati promettenti in termini di riduzione dell’IOH. Nel 2012, il dispositivo Nexfin è stato trasferito al sistema ClearSight senza perdere il suo effetto preventivo sull’IOH. Il successivo passo evolutivo del monitoraggio non invasivo della gittata cardiaca è stato quello di prevenire la IOH prima della sua insorgenza utilizzando l’indice di predizione dell’ipotensione (HPI). L’HPI è stato introdotto per la prima volta nel 2017 ed è oggi certificato negli Stati Uniti e in Europa. Basato sulla piattaforma di monitoraggio di Edward, l'HPI è uno strumento di monitoraggio che mira a prevedere la IOH (definita come MAP<65 mmHg per almeno un minuto) fino a 15 minuti prima della sua insorgenza. La scala varia da 0 a 100% indicando la probabilità e il tempo rimanente di IOH in sospeso. L'algoritmo sottostante basato sull'apprendimento automatico utilizza le caratteristiche di analisi della forma d'onda della pressione ed è stato inizialmente calcolato da un ampio set di dati retrospettivi di pazienti chirurgici e successivamente convalidato in una coorte prospettica analizzando 1.923 episodi di ipotensione. In questo studio l'HPI ha mostrato una sensibilità dell'88% e una specificità dell'87% nel predire l'IOH 15 minuti prima della sua insorgenza. Da allora, studi propri e di altri gruppi di lavoro hanno confermato l’efficacia della prevenzione della IOH mediante l’uso della GDT basata su HPI. Fino ad oggi l'analisi della forma d'onda arteriosa dipendeva dalla misurazione arteriosa invasiva, ma poiché Edwards Lifesciences ha già promosso l'avvio dell'HPI sulla piattaforma ClearSight, presto sarà possibile una misurazione non invasiva.

   Inoltre, fino ad ora non è stato ancora dimostrato che l’uso perioperatorio di un monitoraggio continuo e non invasivo della pressione arteriosa abbia un effetto benefico sull’esito del paziente. In particolare, una GDT basata sul monitoraggio non invasivo della pressione arteriosa potrebbe essere in grado non solo di ridurre l’incidenza di IOH ma anche dell’insorgenza di insufficienza renale postoperatoria.

   2.1 Ipotesi di studio 2.1.1 Ipotesi primaria dello studio L'uso perioperatorio della GDT non invasiva guidata dall'HPI riduce l'incidenza di IOH nei pazienti sottoposti a traumi maggiori e interventi di chirurgia ortopedica.

   2.1.2 Ipotesi di studio secondario

   • L’uso perioperatorio della GDT non invasiva guidata dall’HPI riduce l’insorgenza di insufficienza renale postoperatoria nei pazienti sottoposti a traumi maggiori e a interventi di chirurgia ortopedica.
   • L’uso perioperatorio della GDT non invasiva guidata dall’HPI riduce l’insorgenza di MINS postoperatorie nei pazienti sottoposti a traumi maggiori e interventi di chirurgia ortopedica.

   2.2 Obiettivi dello studio Lo scopo dello studio è indagare se un protocollo emodinamico basato sul monitoraggio continuo e non invasivo della gittata cardiaca (sistema ClearSight) rispetto alla terapia standard possa ridurre l'incidenza di IOH, AKI postoperatorio e MINS in pazienti sottoposti a traumi maggiori e chirurgia ortopedica.

   2.3 Endpoint primari e secondari Endpoint primari • Ipotensione intraoperatoria (definita come MAP inferiore a 65 mmHg)

   o frequenza ((n)/h) di ipotensione intraoperatoria

   o durata assoluta dell'ipotensione intraoperatoria

   o durata relativa (% del tempo totale di anestesia) dell'ipotensione intraoperatoria

   Endpoint secondari • Endpoint composito di o o Comparsa di un AKI (secondo i criteri KDIGO12 o un aumento di Nephrocheck; 0,3 (ng/ml)2/1000)

   o Presenza di MINS (TNI superiore al 99° percentile della popolazione normale)

3 Metodologia 3.1 Disegno dello studio Lo studio è concepito come uno studio interventistico prospettico randomizzato monocentrico che confronta la gestione emodinamica mirata all'obiettivo utilizzando il monitoraggio continuo non invasivo della gittata cardiaca (sistema ClearSight) con la cura standard.

3.2 Centri studi Ospedale Universitario Giessen, Dipartimento di Anestesiologia e Medicina Intensiva

3.3 Popolazione dello studio 3.3.1 Gruppi di studio Traumi maggiori e chirurgia ortopedica I pazienti che necessitano di traumi maggiori di chirurgia ortopedica presentano un rischio aumentato di IOH, principalmente a causa della perdita di sangue indotta e di comorbidità preesistenti. In particolare, i pazienti anziani sono a rischio di fratture del bacino e delle estremità prossimali e sono contemporaneamente vulnerabili alla IOH a causa di condizioni cardiovascolari preesistenti. Per questo motivo hanno bisogno di una gestione approfondita della pressione arteriosa che comprenda la GDT basata sul monitoraggio continuo della pressione arteriosa. Tuttavia, la necessità di una pressione arteriosa invasiva non può essere generalizzata all’intero gruppo di pazienti sottoposti a traumi maggiori e interventi di chirurgia ortopedica. Per questo motivo, l’approccio del monitoraggio non invasivo della gittata cardiaca potrebbe offrire una soluzione sicura ed efficace per questi pazienti.

La popolazione in studio è divisa in due gruppi.

1. Gruppo di intervento (ottimizzazione basata sul sistema ClearSight)
2. Gruppo di controllo (gestione anestetica standard) con ClearSight in cieco

3.3.2 Criteri di inclusione

• Pazienti sottoposti a trauma maggiore o intervento chirurgico ortopedico in posizione supina, definita come:

  • Chirurgia ricostruttiva del bacino (ad es. stabilizzazione delle fratture)
  • Artroplastica totale dell'anca
  • Chirurgia del femore prossimale (ad esempio stabilizzazione delle fratture)
  • Artroplastica totale del ginocchio
  • Chirurgia della colonna vertebrale
• Esecuzione di anestesia generale con durata prevista >90min
• Età ≥ 45 anni 3.3.3 Criteri di esclusione

I criteri di esclusione predefiniti sono:

• Monitoraggio invasivo pianificato della pressione arteriosa
• Partecipazione ad un altro studio interventistico
• Gravidanza e madri che allattano
• Chirurgia senza ventilazione meccanica controllata
• ASA I o IV
• Fibrillazione arteriosa
• Allergia alla gelatina 3.3.4 Criteri di abbandono
• Ritiro del consenso del paziente

3.4 Piano di lavoro 3.4.1 Valutazione preoperatoria

I pazienti vengono reclutati prima dell'intervento chirurgico dopo aver verificato i criteri di inclusione ed esclusione. In questo momento si ottiene il consenso informato. I pazienti verranno randomizzati 1:1 nei due gruppi dopo aver ottenuto il consenso informato del paziente. Si ottengono inoltre le seguenti caratteristiche fondamentali:

• Età, sesso, altezza, peso, punteggio ASA
• Condizioni preesistenti (ipertensione, malattia coronarica con e senza storia di infarto miocardico, arteriopatia periferica, insufficienza renale, malattia polmonare cronica ostruttiva, diabete)
• Precedenti interventi chirurgici importanti
• Attuale prescrizione di farmaci

Inoltre si otterranno i seguenti risultati di laboratorio:

• Conta delle cellule del sangue
• Funzione coagulativa globale (rapporto internazionalizzato, tempo di tromboplastina, livelli di fibrinogeno)
• Parametri della funzionalità renale (Creatinina, urea, Nephrocheck, DNA mitocondriale sanguigno e urinario)
• Parametri della funzione cardiaca (Troponina I, Creatinina chinasi, Mioglobina, Peptide natriuretico cerebrale)
• Parametri infiammatori (proteina C-reattiva, procalcitonina)
• Parametri della funzione endoteliale (angiopoietine 1 e 2, Syndecan-1 e molecola di adesione intercellulare-1 (ICAM-1)), Bio-ADM

3.4.2 Punti temporali I punti temporali dello studio sono definiti come segue: prima dell'intervento chirurgico e immediatamente, 24, 72 e 168 ore dopo l'intervento (a seconda della durata della degenza ospedaliera). In qualsiasi momento verranno raccolti dati clinici, sangue e urine (a seconda della durata della degenza ospedaliera).

3.4.3 Gestione perioperatoria 3.4.3.1 Induzione e mantenimento dell'anestesia Tutti i pazienti ricevono il monitoraggio emodinamico standard (elettrocardiogramma, pressione arteriosa non invasiva e pletismografia). La pressione sanguigna non invasiva verrà misurata ogni tre minuti.

Indipendentemente dal gruppo di studio randomizzato, l'induzione dell'anestesia sarà eseguita con fentanil, propofol e cis-atracurio. I dosaggi verranno scelti in base all'età e al peso corporeo del paziente nonché alle patologie preesistenti secondo la valutazione del medico curante. Dopo l'intubazione, tutti i pazienti vengono ventilati con un volume corrente di 8 ml/kg di peso corporeo ideale e tenendo conto della capnografia (target di CO2 di fine espirazione di 35-40 mmHg). Il gruppo di controllo sarà gestito secondo la nostra SOP con l'obiettivo di una MAD > 65 mmHg.

3.4.3.2 Gestione dei pazienti del gruppo interventistico Prima dell'intervento chirurgico è necessario quantificare l'indice cardiaco a riposo e la contrattilità (dp/dt). A questo scopo, l'indice cardiaco verrà misurato nella notte preoperatoria applicando il sistema HPI ClearSight tramite un membro del team di studio. Un indice cardiaco notturno è accettato quando sono state registrate più di tre misurazioni attendibili a riposo in un periodo di tempo di 60 minuti. Se l'indice cardiaco a riposo non è disponibile per tutta la notte perché il sonno del paziente è alterato dalle misurazioni, l'indice cardiaco da sveglio verrà quantificato fino all'interruzione del monitoraggio per il sonno notturno del paziente. Queste misurazioni basali medie (CI e dp/dt) costituiranno quindi l'indice cardiaco target durante l'algoritmo dello studio (figura 1). Nel caso in cui non fosse possibile ottenere la misurazione del sonno, la misurazione della veglia verrà considerata come valore di base. Il periodo di intervento dello studio perioperatorio inizia con l'inizio dell'anestesia e termina con la fine dell'intervento. La pressione arteriosa media intraoperatoria sarà mantenuta almeno a 65 mmHg e l'indice cardiaco e il dp/dt saranno ottimizzati individualmente secondo l'algoritmo GDT.

3.5 Elaborazione dei dati La raccolta dei dati viene effettuata in modo coerente in momenti temporali predefiniti nel nostro sistema elettronico di gestione dei dati dei pazienti in un database di studi separato (Microsoft Excel).

I dati raccolti vengono pseudonimizzati nel database in base a un metodo a chiave casuale. La scheda con i dati del paziente e le chiavi di decriptazione viene conservata presso il centro studi per almeno 15 anni dopo la fine dello studio (pubblicazione). L'anonimizzazione dei dati non viene eseguita intenzionalmente per dare ai pazienti la possibilità di visualizzare i dati o cancellarli in futuro.

La gestione e la valutazione dei dati vengono eseguite dal team di studio.

3.6 Numero di pazienti e dati biometrici Lo scopo dello studio è mostrare l'impatto del monitoraggio non invasivo della gittata cardiaca sull'incidenza di IOH in una coorte di traumatizzati e chirurghi ortopedici. Il calcolo della dimensione del campione è stato eseguito in riferimento ad un recente studio di Maheshwari et al. che hanno studiato l'effetto dell'HPI sulla prevenzione dell'ipotensione. Questo studio è stato scelto perché l'endpoint primario, ovvero la definizione di ipotensione (MAP<65 mmHg), era identico al nostro studio e sono stati esaminati anche pazienti non cardiochirurgici. In questo studio, il numero medio di periodi ipotensivi (dato come area sotto la curva di MAP ≤65 mmHg) di pazienti senza gestione emodinamica è stato pari a 34,2 [8,5-112,7] rispetto a 32,7 [6,3-102] nei pazienti con misurazione emodinamica. Puntando ad un alfa di 0,05 e una potenza di 0,95, il calcolo della dimensione del campione ha prodotto 66 pazienti per gruppo di studio (totale 132 pazienti, in base all'uso del test di Wilcoxon). Per affrontare i potenziali abbandoni (tasso di abbandono stimato del 10-20%) abbiamo scelto di aumentare il numero di pazienti a 75 pazienti in ciascun gruppo di studio.

Oltre ai parametri target, verranno ottenuti i dati della funzione emodinamica e respiratoria, nonché della gestione anestetica ed emodinamica (vedere CRF). Verranno inoltre valutate caratteristiche generali quali età, sesso, indice di massa corporea, nonché patologie e prescrizioni preesistenti.

Per le variabili target, i risultati saranno studiati e analizzati in modo descrittivo (ad esempio, verificata la distribuzione). Verranno determinate le caratteristiche metriche (media e deviazione standard), nonché la differenza mediana e interquartile e le frequenze raggiunte (con una specifica percentuale). Nell'ambito dell'analisi esplorativa verrà controllato anche l'equilibrio strutturale (omogeneità) dei gruppi di trattamento.

A seconda della distribuzione dei valori di osservazione, vengono utilizzati metodi di prova appropriati.

L'esito dei test statistici sarà controllato per l'influenza dei parametri secondari, poiché vi sono ragioni sospette per l'ipotensione, il tipo e il dosaggio dei vasopressori utilizzati durante la procedura, nonché il tipo e il dosaggio dei farmaci inotropi.

Tutte le analisi verranno eseguite utilizzando lo scripting R-Plus (R Core Team (2016). R: Un linguaggio e un ambiente per il calcolo statistico. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria, http://www.R-project.org/).

3.7 Beneficio – Valutazione del rischio 3.7.1 Beneficio potenziale

Sulla base di un monitoraggio continuo mediante un sistema di monitoraggio aggiuntivo è possibile una diagnosi precoce di potenziali eventi pericolosi per la vita e di danno renale acuto. Ciò può comportare un'ottimizzazione della terapia dei pazienti e un risultato migliore.

3.7.2 Rischi potenziali

Lo studio presentato è uno studio interventistico. I rischi potenziali sono marginali. L'utilizzo di un ulteriore monitoraggio non invasivo della gittata cardiaca è minimo.

I tempi dei prelievi di sangue per lo studio sono in linea con i prelievi di routine. Sulla base di ciò, non vi è alcun rischio aggiuntivo per il paziente.

3.7.3 Analisi beneficio/rischio Il vantaggio per i pazienti è un monitoraggio aggiuntivo, basato su un dispositivo di monitoraggio aggiuntivo e sul medico responsabile dello studio, che può supportare l'anestesista curante con informazioni in situazioni potenzialmente critiche. In tal modo è possibile effettuare un trattamento precoce mirato agli obiettivi e possibilmente migliorare i risultati del paziente. Considerando i potenziali benefici delle informazioni generate per il paziente rispetto ai rischi attesi, l’effetto benefico è sbilanciato.

Il guadagno di conoscenze atteso da questo studio potrebbe essere utilizzato per ottimizzare le cure perioperatorie.