Neinvazivní měření indexu predikce hypotenze pro snížení intraoperační hypotenze (Clearsight)

1. Úvod Základní informace Monitorování krevního tlaku představuje základní součást perioperačního hemodynamického hodnocení. Fyziologicky se krevní tlak obvykle blíží 120/80 mmHg, ale zůstává závislý na věku a pohlaví. Na druhou stranu není hypotenze jasně definována, jak bylo ukázáno v předchozích studiích. Některé studie definovaly hypotenzi jako systolický arteriální krevní tlak (SAP) pod 100 mmHg nebo střední arteriální tlak (MAP) pod 60 mmHg. V závislosti na definici intraoperační hypotenze (IOH) se může vyskytnout až u 38 % nekardiochirurgických případů. Jiná studie zaznamenala, že 1-letá mortalita se zvýšila o 3,6 % každou minutu, kdy byl systolický krevní tlak nižší než 80 mmHg, a 1,4krát, když MAP klesl pod 55 mmHg na více než 10 minut5. V roce 2015 se navíc ukázalo, že i krátké trvání MAP pod 55 mmHg je spojeno s vysokým rizikem akutního poškození ledvin (AKI) a myokardu. Je zřejmé, že množství kumulativní intraoperační hypotenze pod 65-70 mmHg je velmi důležitým rizikovým faktorem pro pooperační komplikace včetně AKI, MINS a další orgánové dysfunkce.

   Proto, a jak je popsáno výše, výskyt hypotenze představuje běžnou intraoperační komplikaci. Důvody lze nalézt v vazodilataci, snížené inotropii (např. vyvolané léky) nebo deficitu intravaskulárního objemu (na základě předoperačního hladovění a intraoperační krevní ztráty). Hlavními faktory způsobujícími IOH jsou věk, preexistující onemocnění (např. ASA), trvání operace, akutnost operace (např. akutní stav), antihypertenzní medikace a anestezie kombinující celkovou, regionální anestezii a předoperační základní krevní tlak. Komplikace související s IOH lze detekovat ve většině orgánových systémů, z nichž selhání ledvin představuje relevantní komplikaci v perioperační fázi. Akutní poškození ledvin (AKI) postihuje až 25 % pacientů na jednotce intenzivní péče (JIP). Další studie ukázala, že dokonce i epizoda relativní IOH je běžně spojena s výskytem pooperační AKI (pokles SBP vzhledem k předoperační hodnotě ukázal významný nezávislý prediktor rozvoje AKI a RIFLE třídy I a II; poměr šancí 1,084 za každou změnu -1 mmHg v SAP). Jak uvádějí, „normotenzní selhání ledvin“ není běžné a při absenci septických a jiných komplikací vzácný jev. Dále riziko AKI souviselo se závažností IOH s poměrem šancí (OR) 1,03, 95% CI 1,02-1,04 (p<0,0001) na 1 mmHg snížení minimální MAP ≥ 80 mmHg. Za každou další hodinu byl MAP nižší než 70, respektive 60 a 50 mmHg, riziko AKI se zvýšilo o 2 % (OR 1,02, 95% CI 1,00-1,03, p = 0,0034), 5 % (OR 1,05, 95 % CI 1,02-1,08, p = 0,0028) a 22 % (OR 1,22, 95 % CI 1,04-1,43, p = 0,0122).

   V současné době vykazují sérový kreatinin a urea nejběžnější parametry používané k detekci AKI, ale může trvat den nebo déle, než se hladiny sérového kreatininu akumulují v krvi pacienta s AKI. Z tohoto důvodu nemusí odrážet poškození ledvin v reálném čase nebo ztrátu funkce. K překonání tohoto omezení byly biomarkery zastavení buněčného cyklu TIMP-2- a IGFBP7-kvantifikace (Nephrocheck) úspěšně hodnoceny pro detekci AKI. Hlavní výhodou obou parametrů je možnost včasné detekce AKI a jeho point-of-care design, díky čemuž jsou cenné zejména pro použití na JIP. Výsledky testu NephroCheck jsou k dispozici do 20 minut předtím, než se objeví klinické příznaky selhání ledvin. Důkazy naznačují, že test NephroCheck nabízí dostatečnou senzitivitu (89 % při hraniční hodnotě 0,3) pro detekci kriticky nemocných pacientů s rizikem AKI.

   Poranění myokardu po nekardiální operaci (MINS) vykazuje další nepříznivý výsledek spojený s IOH a ohrožuje zejména pacienty ve věku 45 let a více a přibližně 1 % všech pacientů trpících MINS umírá do 30 dnů po nekardiální operaci. Cévní příhody u pacientů po nekardiální chirurgii kohortní studie (VISION) identifikovala významnou souvislost mezi výskytem MINS a zvýšenou 30denní mortalitou (upravený poměr rizika: 4,69; 95% CI, 3,52-6,25). Retrospektivní studie 57 315 ​​pacientů dále ukázala, že pokles MAP pod 65 mmHg progresivně souvisel s pooperačním výskytem MINS a AKI. Vzhledem ke svému dopadu na perioperační mortalitu je MINS zvláště zajímavým cílem léčby. Je definováno jako poškození myokardu způsobené ischemií v časovém období 30 dnů po nekardiální operaci. Pro identifikaci MINS byly zavedeny různé troponinové testy a z tohoto důvodu se pro definici v každodenní praxi běžně používá hodnota přesahující 99. percentil (normální referenční populace s variačním koeficientem <10 %). V univerzitní nemocnici v Giessenu jsou vysoce citlivé testy troponinu I (Siemens Adiva Centaur TNI Assay, 99. percentil = 47,344 ng/l) se používají pro detekci MINS.

   Aby se snížil výskyt IOH, byly již úspěšně zavedeny různé protokoly cílené terapie (GDT) týkající se snížení pooperačních AKI a MINS. Tyto studie však používaly invazivní hemodynamické monitorování, které nabízelo nepřetržité sledování krevního tlaku. Naproti tomu standardní neinvazivní monitorování krevního tlaku vede ke slepé prodlevě mezi dvěma měřeními (většinou tři nebo pět minut). Aby se toto omezení vyřešilo, byla zavedena různá zařízení pro kontinuální neinvazivní monitorování krevního tlaku. Nejprve bylo vyvinuto zařízení Nexfin od společnosti Edwards Lifesciences Company (Irvine, Kalifornie, USA) a ukázalo se slibné výsledky z hlediska snížení IOH. V roce 2012 byl přístroj Nexfin převeden do systému ClearSight, aniž by ztratil svůj preventivní účinek na IOH. Dalším evolučním krokem neinvazivního monitorování srdečního výdeje byla prevence IOH před jejich nástupem pomocí indexu predikce hypotenze (HPI). HPI byl poprvé představen v roce 2017 a dnes je certifikován ve Spojených státech a v Evropě. HPI je monitorovací nástroj založený na Edwardově monitorovací platformě, jehož cílem je predikovat IOH (definovaný jako MAP<65 mmHg po dobu alespoň jedné minuty) až 15 minut před jeho nástupem. Stupnice se pohybuje od 0 do 100 % indikující pravděpodobnost a zbývající čas do nevyřízeného IOH. Základní algoritmus založený na strojovém učení využívá analytické funkce z tlakové vlny a byl nejprve vypočítán z velkého retrospektivního souboru dat chirurgických pacientů a následně ověřen v prospektivní kohortě analýzou 1923 epizod hypotenze. V této studii HPI prokázal senzitivitu 88 % a specificitu 87 % pro predikci IOH 15 minut před jejím nástupem. Od té doby vlastní i studie jiných pracovních skupin potvrdily účinnou prevenci IOH pomocí GDT na bázi HPI. Až do dnešního dne byla analýza tvaru tepen závislá na invazivním měření tepen, ale protože společnost Edwards Lifesciences již propagovala spuštění HPI na platformě ClearSight, bude brzy možné neinvazivní měření.

   Dále nebylo dosud prokázáno, že by perioperační použití kontinuálního neinvazivního monitorování krevního tlaku mělo příznivý vliv na výsledek pacienta. Zejména GDT založená na neinvazivním monitorování krevního tlaku by mohla být schopna nejen snížit výskyt IOH, ale také výskyt pooperačního selhání ledvin.

   2.1 Studijní hypotéza 2.1.1 Primární hypotéza studie Peroperační použití neinvazivního HPI řízeného GDT snižuje výskyt IOH u pacientů podstupujících velké trauma a ortopedické operace.

   2.1.2 Hypotéza sekundární studie

   • Peroperační použití neinvazivního HPI řízeného GDT snižuje výskyt pooperačního selhání ledvin u pacientů podstupujících velké trauma a ortopedické operace.
   • Peroperační použití neinvazivního HPI naváděného GDT snižuje výskyt pooperačních MINS u pacientů podstupujících velké trauma a ortopedické operace.

   2.2 Cíle studie Cílem studie je zjistit, zda hemodynamický protokol založený na kontinuálním neinvazivním monitorování srdečního výdeje (systém ClearSight) ve srovnání se standardní péčí může snížit výskyt IOH, pooperačních AKI a MINS u pacientů podstupujících velké trauma a ortopedická operace.

   2.3 Primární a sekundární cílové parametry Primární cílové parametry • Intraoperační hypotenze (definovaná jako MAP pod 65 mmHg)

   o četnost ((n)/h) intraoperační hypotenze

   o absolutní trvání intraoperační hypotenze

   o relativní trvání (% celkové doby anestezie) intraoperační hypotenze

   Sekundární cílové parametry • Složený cílový bod buď o Výskyt AKI (podle kritérií KDIGO12 nebo zvýšení Nephrocheck; 0,3 (ng/ml)2/1000)

   o Výskyt MINS (TNI přesahující 99. percentil normální populace)

3 Metodika 3.1 Uspořádání studie Studie je navržena jako monocentrická randomizovaná prospektivní intervenční studie srovnávající cílenou hemodynamickou léčbu pomocí kontinuálního neinvazivního monitorování srdečního výdeje (systém ClearSight) se standardní péčí.

3.2 Studijní centra Fakultní nemocnice Giessen, Klinika anesteziologie a intenzivní medicíny

3.3 Populace ve studii 3.3.1 Studijní skupiny Velká traumata a ortopedická chirurgie Pacienti, kteří potřebují velké trauma ortopedické operace, jsou vystaveni zvýšenému riziku IOH, zejména kvůli indukované ztrátě krve a již existujícím komorbiditám. Zejména starší pacienti jsou ohroženi zlomeninami pánve a proximálních končetin a jsou současně náchylní k IOH kvůli již existujícím kardiovaskulárním chorobám. Z tohoto důvodu potřebují důkladné řízení krevního tlaku včetně GDT založené na nepřetržitém monitorování krevního tlaku. Potřebu invazivního krevního tlaku však nelze zobecnit pro celý kolektiv pacientů velkých úrazových a ortopedických operací. Z tohoto důvodu může přístup neinvazivního monitorování srdečního výdeje pro tyto pacienty nabídnout bezpečné a efektivní řešení.

Studovaná populace je rozdělena do dvou skupin.

1. Zásahová skupina (optimalizace založená na systému ClearSight)
2. Kontrolní skupina (standardní vedení anestezie) se zaslepeným ClearSight

3.3.2 Kritéria zahrnutí

• Pacienti podstupující velký úraz nebo ortopedickou operaci v poloze na zádech, která je definována jako:

  • rekonstrukční chirurgie pánve (např. stabilizace zlomenin)
  • Totální endoprotéza kyčelního kloubu
  • Operace proximálního femuru (např. stabilizace zlomenin)
  • Totální endoprotéza kolena
  • Operace páteře
• Provedení celkové anestezie s plánovanou délkou >90min
• Věk ≥ 45 let 3.3.3 Kritéria vyloučení

Předdefinovaná kritéria vyloučení jsou:

• Plánované invazivní monitorování krevního tlaku
• Účast v jiné intervenční studii
• Těhotenství a kojící matky
• Operace bez řízené mechanické ventilace
• ASA I nebo IV
• Arteriální fibrilace
• Alergie na želatinu 3.3.4 Kritéria vyřazení
• Odvolání souhlasu pacienta

3.4 Pracovní plán 3.4.1 Předoperační hodnocení

Pacienti jsou přijímáni před operací po kontrole kritérií pro zařazení a vyloučení. V tuto chvíli je získáván informovaný souhlas. Pacienti budou randomizováni v poměru 1:1 do dvou skupin po dosažení informovaného souhlasu pacienta. Dále se získají následující základní charakteristiky:

• Věk, pohlaví, výška, váha, skóre ASA
• Preexistující stavy (hypertenze, ischemická choroba srdeční s infarktem myokardu v anamnéze i bez něj, onemocnění periferních tepen, selhání ledvin, chronická obstrukční plicní nemoc, diabetes)
• Předchozí velké operace
• Aktuální předepisování léků

Dále budou získány následující laboratorní výsledky:

• Počet krvinek
• Globální koagulační funkce (Internationalized Ratio, tromboplastinový čas, hladiny fibrinogenu)
• Parametry funkce ledvin (kreatinin, urea, Nefrocheck, mitochondriální DNA v krvi a moči)
• Parametry srdeční funkce (troponin I, kreatininkináza, myoglobin, mozkový natriuretický peptid)
• Zánětlivé parametry (C-reaktivní protein, prokalcitonin)
• Parametry endoteliální funkce (Angiopoietiny 1 a 2, Syndekan-1 a intercelulární adhezní molekula-1 (ICAM-1)), Bio-ADM

3.4.2 Časové body Časové body studie jsou definovány následovně: před operací a také bezprostředně, 24, 72 a 168 hodin po operaci (v závislosti na délce pobytu v nemocnici). Kdykoli budou odebrány klinické údaje, krev a moč (v závislosti na délce pobytu v nemocnici).

3.4.3 Perioperační léčba 3.4.3.1 Navození a udržování anestezie Všichni pacienti dostávají standardní hemodynamické monitorování (elektrokardiogram, neinvazivní krevní tlak a pletysmografie). Neinvazivní krevní tlak bude měřen každé tři minuty.

Nezávisle na randomizované studijní skupině bude indukce anestezie provedena fentanylem, propofolem a cis-atrakuriem. Dávkování bude zvoleno s ohledem na věk a tělesnou hmotnost pacienta i na již existující onemocnění podle posouzení ošetřujícího lékaře. Po intubaci jsou všichni pacienti ventilováni dechovým objemem 8 ml/kg ideální tělesné hmotnosti as ohledem na kapnografii (cílový CO2 na konci výdechu 35-40 mmHg). Kontrolní skupina bude řízena podle našeho SOP s cílem MAD > 65 mmHg.

3.4.3.2 Léčba pacientů v intervenční skupině Před operací musí být kvantifikován klidový srdeční index a kontraktilita (dp/dt). Za tímto účelem bude srdeční index měřen v předoperační noci aplikací systému HPI ClearSight prostřednictvím člena studijního týmu. Noční srdeční index je akceptován, když byla zaznamenána více než tři spolehlivá měření v klidu po dobu 60 minut. Pokud klidový srdeční index není k dispozici po celou noc, protože spánek pacienta je měřením změněn, bude kvantifikován bdělý srdeční index, dokud nebude zastaveno sledování nočního spánku pacienta. Tato střední základní hodnota měření (CI a dp/dt) pak bude cílovým srdečním indexem v celém algoritmu studie (obrázek 1). V případě, že nebylo možné dosáhnout měření spánku, bude měření v bdělém stavu považováno za výchozí hodnotu. Intervenční období perioperační studie začíná začátkem anestezie a končí koncem operace. Intraoperační střední arteriální tlak bude udržován alespoň na 65 mmHg a srdeční index a dp/dt budou individuálně optimalizovány podle algoritmu GDT.

3.5 Zpracování dat Sběr dat se provádí konzistentně v předem definovaných časových bodech v našem systému elektronické správy dat pacientů do samostatné databáze studií (Microsoft Excel).

Shromážděná data jsou v databázi pseudonymizována na základě metody náhodného klíče. Tabulka s daty pacienta a dešifrovacími klíči je uchovávána ve studijním centru po dobu minimálně 15 let po ukončení studie (publikace). Anonymizace dat se záměrně neprovádí, aby pacienti měli možnost nahlédnout do dat nebo svá data v budoucnu smazat.

Správu a vyhodnocování dat provádí studijní tým.

3.6 Počet pacientů a biometrie Cílem studie je ukázat vliv neinvazivního monitorování srdečního výdeje na incidenci IOH v kohortě úrazové a ortopedické chirurgie. Výpočet velikosti vzorku byl proveden s ohledem na nedávnou studii Maheshwari et al. kteří zkoumali účinek HPI na prevenci hypotenze. Tato studie byla vybrána, protože primární cíl, respektive definice hypotenze (MAP<65 mmHg), byl shodný s naší studií a vyšetřovali i nekardiochirurgické pacienty. V této studii činil průměrný počet hypotenzních period (uvedených jako plocha pod křivkou MAP ≤65 mmHg) pacientů bez hemodynamické léčby 34,2 [8,5–112,7]. oproti 32,7 [6,3-102] u pacientů s hemodynamickým měřením. S cílem dosáhnout alfa 0,05 a mocniny 0,95, výpočet velikosti vzorku vedl k 66 pacientům na studijní skupinu (celkem 132 pacientů, na základě použití Wilcoxonova testu). Abychom se zabývali potenciálními výpadky (odhadovaná míra výpadků 10-20 %), rozhodli jsme se zvýšit počty pacientů na 75 pacientů v každé studijní skupině.

Kromě cílových parametrů budou dosaženy údaje o hemodynamické a respirační funkci a také o anestetickém a hemodynamickém managementu (viz CRF). Dále budou posuzovány obecné charakteristiky, jako je věk, pohlaví, index tělesné hmotnosti, stejně jako již existující stavy a předpisy.

U cílových proměnných budou výsledky zkoumány a analyzovány deskriptivně (např. kontrola distribuce). Budou stanoveny metrické charakteristiky (průměr a směrodatná odchylka), dále medián a mezikvartilový rozdíl a dosažené četnosti (s procentuální specifikací). V rámci průzkumné analýzy bude také kontrolována strukturální rovnováha (homogenita) léčených skupin.

V závislosti na rozložení hodnot pozorování se používají vhodné zkušební metody.

Výsledky statistického testování budou kontrolovány na vliv sekundárních parametrů, protože existují podezření na příčiny hypotenze, typ a dávkování vazopresorů použitých během výkonu, stejně jako typ a dávkování inotropní medikace.

Veškerá analýza bude provedena pomocí skriptování R-Plus (R Core Team (2016). R: Jazyk a prostředí pro statistické výpočty. R Foundation for Statistical Computing, Vídeň, Rakousko, http://www.R-project.org/).

3.7 Přínos - Hodnocení rizik 3.7.1 Potenciální přínos

Na základě průběžného monitorování doplňkovým monitorovacím systémem je možné včasné odhalení potenciálně život ohrožujících příhod a akutního poškození ledvin. To může vést k optimalizaci léčby pacientů a lepším výsledkům.

3.7.2 Potenciální rizika

Předkládaná studie je intervenční studií. Potenciální rizika jsou marginální. Použití přídavného neinvazivního monitorování srdečního výdeje je minimální.

Časové body vzorků krve pro studii jsou v souladu s rutinním odběrem vzorků. Na základě toho neexistuje žádné další riziko pro pacienta.

3.7.3 Analýza přínosů/rizik Přínosem pro pacienty je dodatečné monitorování založené na dalším monitorovacím zařízení a dohlížejícím lékaři studie, který může ošetřujícímu anesteziologovi poskytnout informace v potenciálně kritických situacích. Je tak možné léčit včas cíleně a případně zlepšit výsledek pacienta. Vzhledem k potenciálnímu přínosu generovaných informací pro pacienta ve srovnání s očekávanými riziky je příznivý efekt převážen.

Očekávaný zisk poznatků z této studie by mohl být využit pro optimalizaci perioperační péče.