Niet-invasieve meting van de hypotensievoorspellingsindex voor de vermindering van intraoperatieve hypotensie (Clearsight)

1. Inleiding Achtergrond Bloeddrukmonitoring vormt een fundamenteel onderdeel van perioperatieve hemodynamische beoordeling. Fysiologisch ligt de bloeddruk gewoonlijk rond de 120/80 mmHg, maar blijft leeftijds- en geslachtsafhankelijk. Aan de andere kant is hypotensie niet duidelijk gedefinieerd, zoals blijkt uit eerdere onderzoeken. Sommige onderzoeken definieerden hypotensie als een systolische arteriële bloeddruk (SAP) lager dan 100 mmHg of een gemiddelde arteriële druk (MAP) lager dan 60 mmHg. Afhankelijk van de definitie van intraoperatieve hypotensie (IOH), kan dit voorkomen bij maximaal 38% van de niet-cardiale chirurgische gevallen. Uit een ander onderzoek bleek dat de éénjaarssterfte met 3,6% toenam voor elke minuut dat de systolische bloeddruk lager was dan 80 mmHg, en met 1,4 keer wanneer de MAP gedurende meer dan 10 minuten onder de 55 mmHg daalde5. Bovendien werd in 2015 aangetoond dat zelfs een korte duur van MAP onder 55 mmHg geassocieerd is met een hoog risico op acuut nier- (AKI) en myocardletsel. Het is duidelijk dat de hoeveelheid cumulatieve intraoperatieve hypotensie onder de 65-70 mmHg een zeer belangrijke risicofactor is voor postoperatieve complicaties, waaronder AKI, MINS en verdere orgaandisfunctie.

   Daarom, en zoals hierboven beschreven, vertoont het optreden van hypotensie een veel voorkomende intra-operatieve complicatie. De redenen kunnen worden gevonden in vasodilatatie, verminderde inotropie (bijvoorbeeld door geneesmiddelgeïnduceerd) of intravasculair volumetekort (gebaseerd op preoperatief vasten en intraoperatief bloedverlies). De belangrijkste factoren die IOH veroorzaken zijn leeftijd, reeds bestaande ziekten (bijv. ASA), duur van de operatie, ernst van de operatie (bijv. spoedeisende hulp), antihypertensiva en anesthesie die algemene, regionale anesthesie en preoperatieve basislijnbloeddruk combineert. Complicaties gerelateerd aan IOH kunnen worden gedetecteerd in de meeste orgaansystemen waarvan nierfalen een relevante complicatie vormt in de perioperatieve fase. Acuut nierletsel (AKI) treft tot 25% van de patiënten die de intensive care (ICU) bezoeken. Een verdere studie toonde aan dat zelfs een episode van relatieve IOH vaak geassocieerd is met het optreden van een postoperatieve AKI (een afname van de SBP ten opzichte van de preoperatieve waarde vertoonde een significante onafhankelijke voorspeller van de ontwikkeling van AKI en van RIFLE-klassen I en II; odds ratio 1,084 voor elke verandering van -1 mmHg in SAP). Zoals zij stellen, komt 'normotensief nierfalen' niet vaak voor en is het een zeldzaam verschijnsel als er geen septische en andere complicaties optreden. Verder was het risico op AKI gerelateerd aan de ernst van IOH met een odds ratio (OR) van 1,03, 95% BI 1,02-1,04 (p<0,0001) per 1 mmHg afname van de minimale MAP ≥ 80 mmHg. Voor elk extra uur dat de MAP minder dan 70 was, respectievelijk 60 en 50 mmHg, nam het risico op AKI toe met 2% (OR 1,02, 95% BI 1,00-1,03, p = 0,0034), 5% (OR 1,05, 95% BI 1,02-1,08, p = 0,0028) en 22% (OR 1,22, 95% BI 1,04-1,43, p = 0,0122), respectievelijk.

   Momenteel vertonen serumcreatinine en ureum de meest voorkomende parameters die worden gebruikt om AKI te detecteren, maar het kan een dag of langer duren voordat de serumcreatininespiegels zich ophopen in het bloed van een patiënt met een AKI. Om deze reden weerspiegelt het mogelijk niet realtime nierschade of functieverlies. Om deze beperking te overwinnen, zijn de biomarkers voor het stoppen van de celcyclus TIMP-2- en IGFBP7-kwantificering (Nephrocheck) met succes geëvalueerd voor de detectie van AKI. Het belangrijkste voordeel van beide parameters is de mogelijkheid tot vroegtijdige detectie van AKI en het point-of-care-ontwerp ervan, waardoor ze vooral voor gebruik op de ICU waardevol zijn. Resultaten van de NephroCheck-test zijn beschikbaar binnen 20 minuten voordat klinische tekenen van nierfalen zichtbaar worden. Het bewijs suggereert dat de NephroCheck-test voldoende gevoelig is (89% bij de grenswaarde van 0,3) voor het detecteren van ernstig zieke patiënten die risico lopen op AKI.

   Myocardletsel na niet-cardiale chirurgie (MINS) vertoont een ander ongunstig resultaat dat verband houdt met IOH en brengt met name patiënten met een leeftijd van 45 jaar en ouder in gevaar, en ongeveer 1% van alle patiënten die lijden aan MINS sterft binnen 30 dagen na niet-cardiale chirurgie. Het cohortevaluatie-(VISIE)-onderzoek naar vasculaire voorvallen bij patiënten zonder hartchirurgie identificeerde een significant verband tussen het optreden van MINS en een verhoogde mortaliteit na 30 dagen (aangepaste risicoratio: 4,69; 95% BI, 3,52-6,25). Verder toonde een retrospectief onderzoek onder 57.315 patiënten aan dat een afname van MAP onder 65 mmHg progressief gerelateerd was aan het postoperatief optreden van MINS en AKI. Vanwege de impact ervan op de perioperatieve mortaliteit is MINS van bijzonder belang als behandelingsdoel. Het wordt gedefinieerd als myocardletsel veroorzaakt door ischemie binnen een periode van 30 dagen na een niet-cardiale operatie. Er zijn verschillende troponinetests geïntroduceerd voor de identificatie van MINS en om deze reden wordt voor de definitie in de dagelijkse praktijk vaak een waarde gebruikt die het 99e percentiel overschrijdt (van een normale referentiepopulatie met een variatiecoëfficiënt <10%). In het Universitair Ziekenhuis van Giessen worden hooggevoelige troponine I-testen uitgevoerd (Siemens Adiva Centaur TNI-test, 99e percentiel = 47,344 ng/l) worden gebruikt voor de detectie van MINS.

   Om de incidentie van IOH te verminderen, zijn er al met succes verschillende doelgerichte therapieprotocollen (GDT) geïntroduceerd met betrekking tot de vermindering van postoperatieve AKI en MINS. Deze onderzoeken maakten echter gebruik van invasieve hemodynamische monitoring die een continue monitoring van de bloeddruk mogelijk maakte. Daarentegen resulteert standaard niet-invasieve bloeddrukmonitoring in een blinde kloof tussen twee metingen (meestal drie of vijf minuten). Om deze beperking aan te pakken zijn er verschillende continue niet-invasieve bloeddrukmonitoringsapparaten geïntroduceerd. Eerst werd het Nexfin-apparaat van de Edwards Lifesciences Company (Irvine, Californië, VS) ontwikkeld en liet veelbelovende resultaten zien in termen van reductie van IOH. In 2012 werd het Nexfin-apparaat overgezet naar het ClearSight-systeem zonder zijn preventieve werking op IOH te verliezen. De volgende evolutionaire stap van niet-invasieve monitoring van het hartminuutvolume was het voorkomen van IOH vóór het begin ervan door gebruik te maken van de Hypotension Prediction Index (HPI). De HPI werd voor het eerst geïntroduceerd in 2017 en is vandaag gecertificeerd in de Verenigde Staten en Europa. Gebaseerd op het monitoringplatform van Edward, is HPI een monitoringtool die tot doel heeft IOH (gedefinieerd als MAP<65 mmHg gedurende minstens één minuut) te voorspellen tot 15 minuten vóór het begin ervan. De schaal varieert van 0 tot 100% en geeft de waarschijnlijkheid en de resterende tijd tot aanstaande IOH aan. Het onderliggende, op machine learning gebaseerde algoritme maakt gebruik van analysekenmerken van de drukgolfvorm en werd eerst berekend op basis van een grote retrospectieve dataset van chirurgische patiënten en vervolgens gevalideerd in een prospectief cohort door 1.923 episoden van hypotensie te analyseren. In deze studie toonde HPI een gevoeligheid van 88% en een specificiteit van 87% voor het voorspellen van IOH 15 minuten vóór het begin ervan. Sindsdien hebben eigen en onderzoeken van andere werkgroepen de effectieve preventie van IOH door het gebruik van op HPI gebaseerde GDT bevestigd. Tot op heden was de arteriële golfvormanalyse afhankelijk van invasieve arteriële metingen, maar aangezien Edwards Lifesciences de start van de HPI op het ClearSight-platform al promootte, zal een niet-invasieve meting binnenkort mogelijk zijn.

   Verder is tot nu toe nog niet bewezen dat het perioperatieve gebruik van een continue niet-invasieve bloeddrukmonitoring een gunstig effect heeft op de uitkomst van de patiënt. Vooral een GDT gebaseerd op niet-invasieve bloeddrukmonitoring zou niet alleen de incidentie van IOH kunnen verminderen, maar ook het optreden van postoperatief nierfalen.

   2.1 Studiehypothese 2.1.1 Primaire onderzoekshypothese Het perioperatieve gebruik van niet-invasieve HPI-geleide GDT vermindert de incidentie van IOH bij patiënten die een groot trauma en orthopedische chirurgie ondergaan.

   2.1.2 Secundaire studiehypothese

   • Het perioperatieve gebruik van niet-invasieve HPI-geleide GDT vermindert het optreden van postoperatief nierfalen bij patiënten die een groot trauma en orthopedische chirurgie ondergaan.
   • Het perioperatieve gebruik van niet-invasieve HPI-geleide GDT vermindert het optreden van postoperatieve MINS bij patiënten die een groot trauma en orthopedische chirurgie ondergaan.

   2.2 Doelstellingen van het onderzoek Het doel van het onderzoek is om te onderzoeken of een hemodynamisch protocol gebaseerd op continue niet-invasieve monitoring van het hartminuutvolume (ClearSight-systeem) in vergelijking met standaardzorg de incidentie van IOH, postoperatieve AKI en MINS kan verminderen bij patiënten die een groot trauma ondergaan en orthopedische operatie.

   2.3 Primaire en secundaire eindpunten Primaire eindpunten • Intraoperatieve hypotensie (gedefinieerd als MAP lager dan 65 mmHg)

   o frequentie ((n)/u) van intraoperatieve hypotensie

   o absolute duur van intraoperatieve hypotensie

   o relatieve duur (% van de totale anesthesietijd) van intraoperatieve hypotensie

   Secundaire eindpunten • Samengesteld eindpunt van o Het optreden van een AKI (volgens de KDIGO-criteria12 of een toename van Nephrocheck; 0,3 (ng/ml)2/1000)

   o Het voorkomen van MINS (TNI overschrijdt het 99e percentiel van de normale populatie)

3 Methodologie 3.1 Onderzoeksopzet Het onderzoek is opgezet als een monocentrisch, gerandomiseerd, prospectief interventioneel onderzoek waarin doelgericht hemodynamisch management met behulp van continue niet-invasieve monitoring van het hartminuutvolume (ClearSight-systeem) wordt vergeleken met standaardzorg.

3.2 Studiecentra Universitair Ziekenhuis Giessen, Afdeling Anesthesiologie en Intensive Care Geneeskunde

3.3 Onderzoekspopulatie 3.3.1 Onderzoeksgroepen Groot trauma en orthopedische chirurgie Patiënten bij wie een groot trauma als gevolg van orthopedische chirurgie nodig is, lopen een verhoogd risico op IOH, voornamelijk als gevolg van het geïnduceerde bloedverlies en reeds bestaande comorbiditeiten. Vooral oudere patiënten lopen risico op fracturen van het bekken en de proximale ledematen en zijn tegelijkertijd kwetsbaar voor IOH vanwege reeds bestaande cardiovasculaire aandoeningen. Om deze reden hebben ze behoefte aan een diepgaand bloeddrukbeheer, inclusief GDT, gebaseerd op continue bloeddrukmonitoring. De behoefte aan invasieve bloeddruk kan echter niet worden gegeneraliseerd voor het hele patiëntencollectief van grote trauma's en orthopedische chirurgie. Om deze reden kan de aanpak van niet-invasieve monitoring van het hartminuutvolume een veilige en effectieve oplossing bieden voor deze patiënten.

De onderzoekspopulatie is verdeeld in twee groepen.

1. Interventiegroep (optimalisatie op basis van ClearSight-systeem)
2. Controlegroep (standaard anesthesiemanagement) met geblindeerde ClearSight

3.3.2 Inclusiecriteria

• Patiënten die een groot trauma of een orthopedische operatie in rugligging ondergaan, wat wordt gedefinieerd als:

  • Reconstructieve chirurgie van het bekken (bijvoorbeeld stabilisatie van fracturen)
  • Totale heupartroplastiek
  • Chirurgie van het proximale femur (bijvoorbeeld stabilisatie van fracturen)
  • Totale knieartroplastiek
  • Chirurgie van de wervelkolom
• Uitvoering van algemene anesthesie met een geplande duur van >90min
• Leeftijd ≥ 45 jaar 3.3.3 Uitsluitingscriteria

Vooraf gedefinieerde uitsluitingscriteria zijn:

• Geplande invasieve bloeddrukmonitoring
• Deelname aan een ander interventioneel onderzoek
• Zwangerschap en moeders die borstvoeding geven
• Chirurgie zonder gecontroleerde mechanische ventilatie
• ASA I of IV
• Arteriële fibrillatie
• Allergie tegen gelantine 3.3.4 Criteria voor uitval
• Intrekking van de toestemming van de patiënt

3.4 Werkplan 3.4.1 Preoperatieve beoordeling

Patiënten worden vóór de operatie gerekruteerd nadat de inclusie- en exclusiecriteria zijn gecontroleerd. Op dit moment wordt geïnformeerde toestemming verkregen. Patiënten worden 1:1 gerandomiseerd naar de twee groepen nadat de geïnformeerde toestemming van de patiënt is verkregen. Verder worden de volgende basiskenmerken verkregen:

• Leeftijd, geslacht, lengte, gewicht, ASA-score
• Reeds bestaande aandoeningen (hypertensie, coronaire hartziekte met en zonder voorgeschiedenis van een hartinfarct, perifere arteriële ziekte, nierfalen, chronische obstructieve longziekte, diabetes)
• Eerdere grote operaties
• Actueel medicijnvoorschrift

Bovendien worden de volgende laboratoriumresultaten verkregen:

• Aantal bloedcellen
• Globale stollingsfunctie (geïnternationaliseerde ratio, tromboplastinetijd, fibrinogeenniveaus)
• Parameters van de nierfunctie (creatinine, ureum, Nephrocheck, mitochondriaal DNA in bloed en urine)
• Parameters van de hartfunctie (Troponine I, Creatininekinase, Myoglobine, Brain Natriuretic Peptide)
• Ontstekingsparameters (C-reactief proteïne, procalcitonine)
• Parameters van endotheliale functie (angiopoëtines 1 en 2, Syndecan-1 en intercellulair adhesiemolecuul-1 (ICAM-1)), Bio-ADM

3.4.2 Tijdspunten De onderzoekstijdspunten worden als volgt gedefinieerd: vóór de operatie en onmiddellijk, 24, 72 en 168 uur na de operatie (afhankelijk van de duur van het ziekenhuisverblijf). Op elk moment worden klinische gegevens, bloed en urine verzameld (afhankelijk van de duur van het ziekenhuisverblijf).

3.4.3 Perioperatieve behandeling 3.4.3.1 Inductie en onderhoud van anesthesie Alle patiënten krijgen de standaard hemodynamische monitoring (elektrocardiogram, niet-invasieve bloeddruk en plethysmografie). Niet-invasieve bloeddruk wordt elke drie minuten gemeten.

Onafhankelijk van de gerandomiseerde onderzoeksgroep zal de inductie van de anesthesie worden uitgevoerd met fentanyl, propofol en cis-atracurium. Doseringen zullen worden gekozen op basis van de leeftijd en het lichaamsgewicht van de patiënt, evenals op basis van reeds bestaande ziekten, afhankelijk van de beoordeling van de behandelende arts. Na intubatie worden alle patiënten beademd met een teugvolume van 8 ml/kg ideaal lichaamsgewicht en met betrekking tot de capnografie (doeleind-tidal CO2 van 35-40 mmHg). De controlegroep zal worden beheerd volgens onze SOP met als doel een MAD > 65 mmHg.

3.4.3.2 Behandeling van patiënten uit de interventionele groep. Voorafgaand aan de operatie moeten de rusthartindex en contractiliteit (dp/dt) worden gekwantificeerd. Voor dit doel zal de hartindex in de preoperatieve nacht worden gemeten door het HPI ClearSight-systeem toe te passen via een lid van het onderzoeksteam. Een nachtelijke hartindex wordt geaccepteerd als er in rust meer dan drie betrouwbare metingen zijn geregistreerd gedurende een periode van 60 minuten. Als de hartindex in rust de hele nacht niet beschikbaar is omdat de slaap van de patiënt door de metingen wordt veranderd, wordt de hartindex in wakkere toestand gekwantificeerd totdat de monitoring voor de nachtrust van de patiënt wordt gestopt. Deze gemiddelde basislijnmetingen (CI en dp/dt) zullen dan de beoogde cardiale index zijn gedurende het hele onderzoeksalgoritme (figuur 1). Indien er geen slaapmeting mogelijk was, wordt de wakkermeting als uitgangswaarde beschouwd. De perioperatieve studieinterventieperiode begint met het begin van de anesthesie en eindigt aan het einde van de operatie. De intraoperatieve gemiddelde arteriële druk zal ten minste op 65 mmHg worden gehouden en de hartindex en dp/dt zullen individueel worden geoptimaliseerd volgens het GDT-algoritme.

3.5 Gegevensverwerking Het verzamelen van gegevens wordt consistent uitgevoerd op vooraf gedefinieerde tijdstippen in ons elektronische patiëntgegevensbeheersysteem in een aparte onderzoeksdatabase (Microsoft Excel).

De verzamelde gegevens worden in de database gepseudonimiseerd op basis van een willekeurige sleutelmethode. De kaart met de patiëntgegevens en decryptiesleutels wordt na afloop van het onderzoek minimaal 15 jaar na afloop van het onderzoek (publicatie) in het onderzoekscentrum bewaard. Het anonimiseren van gegevens wordt met opzet niet uitgevoerd om patiënten de mogelijkheid te geven tot gegevensinzicht of verwijdering van hun gegevens in de toekomst.

Het gegevensbeheer en de evaluatie worden uitgevoerd door het onderzoeksteam.

3.6 Patiëntenaantal en biometrie Het doel van het onderzoek is om de impact van niet-invasieve monitoring van het hartminuutvolume op de incidentie van IOH in een cohort van trauma- en orthopedische chirurgie aan te tonen. De berekening van de steekproefomvang werd uitgevoerd met betrekking tot een recent onderzoek van Maheshwari et al. die het effect van HPI op de preventie van hypotensie onderzochten. Deze studie werd gekozen omdat het primaire eindpunt, respectievelijk de definitie van hypotensie (MAP<65 mmHg), identiek was aan onze studie en er ook niet-cardiale chirurgische patiënten werden onderzocht. In deze studie bedroeg het gemiddelde aantal hypotensieve perioden (uitgedrukt als een oppervlakte onder de curve van MAP ≤65 mmHg) van patiënten zonder hemodynamisch management 34,2 [8,5-112,7]. vergeleken met 32,7 [6,3-102] bij patiënten met hemodynamische meting. Met het oog op een alfa van 0,05 en een power van 0,95 resulteerde de berekening van de steekproefomvang in 66 patiënten per onderzoeksgroep (totaal 132 patiënten, gebaseerd op het gebruik van de Wilcoxon-test). Om potentiële uitval aan te pakken (geschat uitvalpercentage 10-20%) hebben we ervoor gekozen om het aantal patiënten te verhogen naar 75 patiënten in elke onderzoeksgroep.

Naast de doelparameters zullen gegevens over de hemodynamische en ademhalingsfunctie worden verkregen, evenals over het anesthesie- en hemodynamische management (zie CRF). Bovendien zullen algemene kenmerken zoals leeftijd, geslacht, body mass index, evenals reeds bestaande aandoeningen en voorschriften worden beoordeeld.

Voor de doelvariabelen zullen de resultaten beschrijvend worden onderzocht en geanalyseerd (bijvoorbeeld gecontroleerd op verdeling). Metrische kenmerken (gemiddelde en standaarddeviatie), evenals het mediaan- en interkwartielverschil en de behaalde frequenties (met een procentuele specificatie) zullen worden bepaald. Als onderdeel van de verkennende analyse zal ook het structurele evenwicht (homogeniteit) van de behandelgroepen worden gecontroleerd.

Afhankelijk van de verdeling van de waarnemingswaarden worden passende testmethoden gebruikt.

De uitkomst van de statistische tests zal worden gecontroleerd op de invloed van secundaire parameters, aangezien er vermoedelijke redenen zijn voor hypotensie, het type en de dosering van vasopressoren die tijdens de procedure worden gebruikt, evenals het type en de dosering van inotrope medicatie.

Alle analyses zullen worden uitgevoerd met behulp van R-Plus-scripting (R Core Team (2016). R: Een taal en omgeving voor statistisch computergebruik. R Foundation for Statistical Computing, Wenen, Oostenrijk, http://www.R-project.org/).

3.7 Voordeel - Risicobeoordeling 3.7.1 Potentieel voordeel

Op basis van een continue monitoring door een aanvullend monitoringsysteem is een vroege detectie van potentiële levensbedreigende gebeurtenissen en acuut nierletsel mogelijk. Dit kan resulteren in een optimalisatie van de therapie van de patiënt en een beter resultaat.

3.7.2 Potentiële risico's

Het gepresenteerde onderzoek is een interventioneel onderzoek. De potentiële risico's zijn marginaal. Het gebruik van een aanvullende niet-invasieve monitoring van het hartminuutvolume is minimaal.

De tijdstippen van bloedmonsters voor het onderzoek komen overeen met routinematige monstername. Op grond hiervan is er geen extra risico voor de patiënt.

3.7.3 Baten-/risicoanalyse Het voordeel voor de patiënten is aanvullende monitoring, gebaseerd op een extra monitoringapparaat en de toezichthoudende onderzoeksarts, die de behandelende anesthesioloog kan ondersteunen met informatie in potentieel kritieke situaties. Hierdoor is het mogelijk om vroegtijdig doelgericht te behandelen en mogelijk de uitkomst van de patiënt te verbeteren. Gezien de potentiële voordelen van de gegenereerde informatie voor de patiënt in vergelijking met de verwachte risico's, is het gunstige effect te groot.

De verwachte kenniswinst uit dit onderzoek zou kunnen worden gebruikt voor het optimaliseren van de perioperatieve zorg.