Medição não invasiva do índice de predição de hipotensão para redução da hipotensão intraoperatória (Clearsight)

1. Introdução Fundamentos A monitorização da pressão arterial constitui parte fundamental da avaliação hemodinâmica perioperatória. Fisiologicamente, a pressão arterial é geralmente próxima de 120/80 mmHg, mas permanece dependente da idade e do sexo. Por outro lado, a hipotensão não está claramente definida como mostrado em estudos anteriores. Alguns estudos definiram hipotensão como pressão arterial sistólica (PAS) abaixo de 100 mmHg ou pressão arterial média (PAM) abaixo de 60 mmHg. Dependendo da definição, a hipotensão intraoperatória (HIO) pode ocorrer em até 38% dos casos de cirurgia não cardíaca. Outro estudo observou que a mortalidade em 1 ano aumentou 3,6% para cada minuto em que a pressão arterial sistólica ficou abaixo de 80 mmHg e 1,4 vezes quando a PAM caiu abaixo de 55 mmHg por mais de 10 minutos5. Além disso, em 2015, foi demonstrado que mesmo a curta duração da PAM abaixo de 55 mmHg está associada a um alto risco de lesão renal aguda (LRA) e miocárdica. Claramente, a quantidade de hipotensão intraoperatória cumulativa abaixo de 65-70 mmHg é um fator de risco muito importante para complicações pós-operatórias, incluindo LRA, MINS e outras disfunções orgânicas.

   Portanto, e conforme descrito acima, a ocorrência de hipotensão apresenta uma complicação intraoperatória comum. As razões podem ser encontradas na vasodilatação, na redução da inotropia (por exemplo, induzida por medicamentos) ou no déficit de volume intravascular (com base no jejum pré-operatório e na perda sanguínea intraoperatória). Os principais fatores que causam IOH são idade, doenças preexistentes (por exemplo, AAS), duração da cirurgia, gravidade da cirurgia (por exemplo, emergência), medicação anti-hipertensiva e anestesia combinando anestesia geral, regional e pressão arterial basal pré-operatória. As complicações relacionadas à IOH podem ser detectadas na maioria dos sistemas orgânicos, dos quais a insuficiência renal representa uma complicação relevante na fase perioperatória. A lesão renal aguda (LRA) afeta até 25% dos pacientes internados na unidade de terapia intensiva (UTI). Um estudo adicional mostrou que mesmo um episódio de IOH relativa está comumente associado à ocorrência de LRA pós-cirúrgica (uma diminuição na PAS em relação ao valor pré-operatório apresentou um preditor independente significativo do desenvolvimento de LRA e de classes I e II do RIFLE; razão de chances 1,084 para cada alteração de -1 mmHg na PAS). Como afirmam, a “insuficiência renal normotensiva” não é comum e é um fenômeno raro na ausência de complicações sépticas e outras. Além disso, o risco de LRA foi relacionado à gravidade da IOH com uma razão de chances (OR) de 1,03, IC 95% 1,02-1,04 (p<0,0001) por diminuição de 1 mmHg na PAM mínima ≥ 80 mmHg. Para cada hora adicional a PAM foi inferior a 70, respectivamente 60 e 50 mmHg, o risco de LRA aumentou 2% (OR 1,02, IC 95% 1,00-1,03, p = 0,0034), 5% (OR 1,05, IC 95% 1,02-1,08, p = 0,0028) e 22% (OR 1,22, IC 95% 1,04-1,43, p = 0,0122), respectivamente.

   Atualmente, a creatinina sérica e a ureia apresentam os parâmetros mais comuns usados ​​para detectar LRA, mas pode levar um dia ou mais para que os níveis de creatinina sérica se acumulem no sangue de um paciente com LRA. Por esta razão, pode não refletir danos renais em tempo real ou perda de função. Para superar essa limitação, a quantificação dos biomarcadores de parada do ciclo celular TIMP-2 e IGFBP7 (Nephrocheck) foi avaliada com sucesso para a detecção de LRA. A principal vantagem de ambos os parâmetros é a oportunidade de detecção precoce de LRA e seu design no local de atendimento, o que os torna valiosos especialmente para uso em UTI. Os resultados do teste NephroCheck estão disponíveis 20 minutos antes que os sinais clínicos de insuficiência renal sejam aparentes. As evidências sugerem que o teste NephroCheck oferece sensibilidade suficiente (89% no valor de corte de 0,3) para detectar pacientes gravemente enfermos com risco de LRA.

   A lesão miocárdica após cirurgia não cardíaca (MINS) apresenta outro resultado adverso associado à IOH e coloca em risco particularmente os pacientes com idade igual ou superior a 45 anos e aproximadamente 1% de todos os pacientes que sofrem de MINS morrem dentro de 30 dias após a cirurgia não cardíaca. O estudo de avaliação de coorte de eventos vasculares em pacientes de cirurgia não cardíaca (VISION) identificou uma associação significativa entre a ocorrência de MINS e um aumento da mortalidade em 30 dias (taxa de risco ajustada: 4,69; IC 95%, 3,52-6,25). Além disso, um estudo retrospectivo de 57.315 pacientes mostrou que uma diminuição da PAM abaixo de 65 mmHg estava progressivamente relacionada à ocorrência pós-operatória de MINS e IRA. Devido ao seu impacto na mortalidade perioperatória, o MINS é de particular interesse como alvo de tratamento. É definida como lesão miocárdica causada por isquemia no período de 30 dias após cirurgia não cardíaca. Diferentes dosagens de troponina foram introduzidas para a identificação de MINS e por esta razão, um valor superior ao percentil 99 (de uma população de referência normal com um coeficiente de variação <10%) é comumente utilizado para a definição na prática diária. No Hospital Universitário de Giessen, ensaios de troponina I de alta sensibilidade (Siemens Adiva Centaur TNI Assay, 99º percentil = 47,344 ng/l) são usados ​​para a detecção de MINS.

   A fim de reduzir a incidência de IOH, vários protocolos de terapia dirigida por objetivos (GDT) já foram introduzidos com sucesso no que diz respeito à redução de LRA pós-operatória e MINS. No entanto, esses estudos utilizaram monitorização hemodinâmica invasiva que ofereceu vigilância contínua da pressão arterial. Em contraste, o monitoramento padrão da pressão arterial não invasiva resulta em um intervalo cego entre duas medições (geralmente três ou cinco minutos). Para resolver esta limitação, foram introduzidos diferentes dispositivos contínuos de monitorização da pressão arterial não invasiva. Primeiramente, o dispositivo Nexfin da Edwards Lifesciences Company (Irvine, Califórnia, EUA) foi desenvolvido e apresentou resultados promissores em termos de redução de IOH. Em 2012, o dispositivo Nexfin foi transferido para o sistema ClearSight sem perder o efeito preventivo sobre o IOH. O próximo passo evolutivo do monitoramento não invasivo do débito cardíaco foi prevenir a IOH antes de seu início, usando o Índice de Predição de Hipotensão (HPI). O HPI foi introduzido pela primeira vez em 2017 e hoje é certificado nos Estados Unidos e na Europa. Baseado na plataforma de monitorização de Edward, o HPI é uma ferramenta de monitorização que visa prever a IOH (definida como PAM<65 mmHg durante pelo menos um minuto) até 15 minutos antes do seu início. A escala varia de 0 a 100% indicando a probabilidade e o tempo restante para IOH pendente. O algoritmo subjacente baseado em aprendizado de máquina usa recursos de análise da forma de onda de pressão e foi inicialmente calculado a partir de um grande conjunto de dados retrospectivos de pacientes cirúrgicos e posteriormente validado em uma coorte prospectiva através da análise de 1.923 episódios de hipotensão. Neste estudo o HPI mostrou sensibilidade de 88% e especificidade de 87% para predição de IOH 15 minutos antes de seu início. Desde então, estudos próprios e de outros grupos de trabalho confirmaram a prevenção eficaz da IOH pelo uso de GDT baseado em HPI. Até hoje, a análise da forma de onda arterial dependia da medição arterial invasiva, mas como a Edwards Lifesciences já promoveu o início do HPI na plataforma ClearSight, uma medição não invasiva será possível em breve.

   Além disso, até agora ainda não foi comprovado que o uso perioperatório de monitorização contínua da pressão arterial não invasiva tenha um efeito benéfico no resultado do paciente. Especialmente, uma TGO baseada na monitorização não invasiva da pressão arterial pode não só ser capaz de reduzir a incidência de IOH, mas também a ocorrência de insuficiência renal pós-operatória.

   2.1 Hipótese do estudo 2.1.1 Hipótese primária do estudo O uso perioperatório de GDT não invasivo guiado por HPI reduz a incidência de IOH em pacientes submetidos a grandes traumas e cirurgia ortopédica.

   2.1.2 Hipótese de estudo secundário

   • O uso perioperatório de TGO não invasiva guiada por HPI reduz a ocorrência de insuficiência renal pós-operatória em pacientes submetidos a grandes traumas e cirurgias ortopédicas.
   • O uso perioperatório de TGO não invasiva guiada por HPI reduz a ocorrência de MINS pós-operatório em pacientes submetidos a grandes traumas e cirurgias ortopédicas.

   2.2 Objetivos do estudo O objetivo do estudo é investigar se um protocolo hemodinâmico baseado em monitoramento contínuo do débito cardíaco não invasivo (sistema ClearSight) em comparação com o tratamento padrão pode reduzir a incidência de IOH, LRA pós-operatória e MINS em pacientes submetidos a trauma grave e cirurgia ortopédica.

   2.3 Desfechos primários e secundários Desfechos primários • Hipotensão intraoperatória (definida como PAM abaixo de 65 mmHg)

   o frequência ((n)/h) de hipotensão intraoperatória

   o duração absoluta da hipotensão intraoperatória

   o duração relativa (% do tempo total de anestesia) da hipotensão intraoperatória

   Desfechos secundários • Desfecho composto de o Ocorrência de LRA (de acordo com os critérios KDIGO12 ou um aumento de Nephrocheck; 0,3 (ng/ml)2/1000)

   o Ocorrência de MINS (TNI excedendo o percentil 99 da população normal)

3 Metodologia 3.1 Desenho do estudo O estudo foi concebido como um ensaio intervencionista prospectivo randomizado monocêntrico comparando o gerenciamento hemodinâmico direcionado a objetivos usando monitoramento contínuo do débito cardíaco não invasivo (sistema ClearSight) ao tratamento padrão.

3.2 Centros de estudo Hospital Universitário Giessen, Departamento de Anestesiologia e Medicina Intensiva

3.3 População de estudo 3.3.1 Grupos de estudo Trauma grave e cirurgia ortopédica Pacientes com necessidade de trauma grave de cirurgia ortopédica apresentam risco aumentado de OIO, principalmente devido à perda sanguínea induzida e comorbidades pré-existentes. Especialmente, os pacientes idosos correm o risco de sofrer fraturas da pelve e das extremidades proximais e são simultaneamente vulneráveis ​​à IOH devido a condições cardiovasculares preexistentes. Por esta razão, eles necessitam de um controle profundo da pressão arterial, incluindo GDT, com base no monitoramento contínuo da pressão arterial. No entanto, a necessidade de pressão arterial invasiva não pode ser generalizada para todo o grupo de pacientes de grandes traumas e cirurgias ortopédicas. Por esta razão, a abordagem da monitorização não invasiva do débito cardíaco pode oferecer uma solução segura e eficaz para estes pacientes.

A população do estudo é dividida em dois grupos.

1. Grupo de intervenção (otimização baseada no sistema ClearSight)
2. Grupo controle (manejo anestésico padrão) com ClearSight cego

3.3.2 Critérios de Inclusão

• Pacientes submetidos a grandes traumas ou cirurgias ortopédicas em posição supina, que é definida como:

  • Cirurgia reconstrutiva da pelve (por exemplo, estabilização de fraturas)
  • Artroplastia total do quadril
  • Cirurgia do fêmur proximal (por exemplo, estabilização de fraturas)
  • Artroplastia total do joelho
  • Cirurgia da coluna
• Realização de anestesia geral com duração planejada >90min
• Idade ≥ 45 anos 3.3.3 Critério de exclusão

Os critérios de exclusão predefinidos são:

• Monitoramento invasivo planejado da pressão arterial
• Participação em outro estudo intervencionista
• Gravidez e nutrizes
• Cirurgia sem ventilação mecânica controlada
• ASA I ou IV
• Fibrilação Arterial
• Alergia contra gelantina 3.3.4 Critérios de abandono
• Retirada do consentimento do paciente

3.4 Plano de trabalho 3.4.1 Avaliação Pré-operatória

Os pacientes são recrutados antes da cirurgia após verificação dos critérios de inclusão e exclusão. O consentimento informado é obtido neste momento. Os pacientes serão randomizados 1:1 para os dois grupos após obtenção do consentimento informado do paciente. Além disso, são obtidas as seguintes características básicas:

• Idade, sexo, altura, peso, pontuação ASA
• Condições pré-existentes (hipertensão, doença coronariana com e sem história de infarto do miocárdio, doença arterial periférica, insuficiência renal, doença pulmonar obstrutiva crônica, diabetes)
• Grandes cirurgias anteriores
• Prescrição atual de medicamentos

Além disso, serão obtidos os seguintes resultados laboratoriais:

• Contagem de células sanguíneas
• Função coagulatória global (Relação Internacionalizada, tempo de tromboplastina, níveis de fibrinogênio)
• Parâmetros da função renal (Creatinina, ureia, Nephrocheck, DNA mitocondrial sanguíneo e urinário)
• Parâmetros da função cardíaca (Troponina I, Creatinina quinase, Mioglobina, Peptídeo Natriurético Cerebral)
• Parâmetros Inflamatórios (Proteína C Reativa, Procalcitonina)
• Parâmetros da função endotelial (Angiopoietinas 1 e 2, Syndecan-1 e molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1)), Bio-ADM

3.4.2 Pontos de tempo Os pontos de tempo do estudo são definidos da seguinte forma: antes da cirurgia, bem como imediatamente, 24, 72 e 168 horas após a cirurgia (dependendo da duração da internação hospitalar). A qualquer momento serão coletados dados clínicos, sangue e urina (dependendo da duração da internação hospitalar).

3.4.3 Manejo perioperatório 3.4.3.1 Indução e manutenção da anestesia Todos os pacientes recebem monitoramento hemodinâmico padrão (eletrocardiograma, pressão arterial não invasiva e pletismografia). A pressão arterial não invasiva será medida a cada três minutos.

Independentemente do grupo de estudo randomizado, a indução da anestesia será realizada com fentanil, propofol e cis-atracúrio. As dosagens serão escolhidas de acordo com a idade e peso corporal do paciente, bem como doenças pré-existentes de acordo com avaliação do médico assistente. Após a intubação, todos os pacientes são ventilados com volume corrente de 8 ml/kg de peso corporal ideal e em relação à capnografia (CO2 expirado alvo de 35-40 mmHg). O grupo controle será gerenciado de acordo com nosso POP com objetivo de MAD > 65mmHg.

3.4.3.2 Manejo dos pacientes do grupo intervencionista Antes da cirurgia, o índice cardíaco de repouso e a contratilidade (dp/dt) devem ser quantificados. Para tanto, o índice cardíaco será medido na noite pré-operatória por meio da aplicação do sistema HPI ClearSight por meio de um membro da equipe de estudo. Um índice cardíaco noturno é aceito quando mais de três medições confiáveis ​​foram registradas em repouso durante um período de 60 minutos. Caso o índice cardíaco de repouso não esteja disponível durante toda a noite porque o sono do paciente está alterado pelas medidas, o índice cardíaco em vigília será quantificado até que o monitoramento seja interrompido para o sono noturno do paciente. Essas medições médias da linha de base (CI e dp/dt) serão então o índice cardíaco alvo em todo o algoritmo do estudo (figura 1). Caso nenhuma medição do sono seja possível, a medição acordada será contabilizada como valor de linha de base. O período de intervenção do estudo perioperatório começa com o início da anestesia e termina no final da cirurgia. A pressão arterial média intraoperatória será mantida em pelo menos 65 mmHg e o índice cardíaco e dp/dt serão otimizados individualmente de acordo com o algoritmo GDT.

3.5 Processamento de dados A coleta de dados é realizada de forma consistente em intervalos de tempo predefinidos em nosso sistema eletrônico de gerenciamento de dados de pacientes em um banco de dados de estudo separado (Microsoft Excel).

Os dados recolhidos são pseudonimizados na base de dados com base num método de chave aleatória. O prontuário com os dados do paciente e as chaves de descriptografia é mantido no centro de estudos por pelo menos 15 anos após o término do estudo (publicação). A anonimização de dados não é realizada intencionalmente para dar aos pacientes a opção de obter informações sobre os dados ou excluí-los no futuro.

O gerenciamento e avaliação dos dados são realizados pela equipe de estudo.

3.6 Número de pacientes e biometria O objetivo do estudo é mostrar o impacto do monitoramento não invasivo do débito cardíaco na incidência de IOH em uma coorte de trauma e cirurgia ortopédica. O cálculo do tamanho da amostra foi realizado com base em estudo recente de Maheshwari et al. que investigaram o efeito do HPI na prevenção da hipotensão. Este estudo foi escolhido porque o desfecho primário, respectivamente a definição de hipotensão (PAM<65 mmHg), foi idêntico ao nosso estudo e eles investigaram também pacientes cirúrgicos não cardíacos. Neste estudo, o número médio de períodos hipotensivos (dado como área sob a curva da PAM ≤65 mmHg) de pacientes sem tratamento hemodinâmico foi de 34,2 [8,5-112,7] em comparação com 32,7 [6,3-102] em pacientes com medição hemodinâmica. Visando um alfa de 0,05 e poder de 0,95, o cálculo amostral resultou em 66 pacientes por grupo de estudo (total de 132 pacientes, com base no teste de Wilcoxon). A fim de abordar potenciais abandonos (taxa de abandono estimada de 10-20%), optamos por aumentar o número de pacientes para 75 pacientes em cada grupo de estudo.

Além dos parâmetros alvo, serão obtidos dados da função hemodinâmica e respiratória, bem como do manejo anestésico e hemodinâmico (ver CRF). Além disso, serão avaliadas características gerais como idade, sexo, índice de massa corporal, bem como condições e prescrições pré-existentes.

Para as variáveis-alvo, os resultados serão investigados e analisados ​​descritivamente (por exemplo, verificados quanto à distribuição). Serão determinadas características métricas (média e desvio padrão), bem como mediana e diferença interquartil e frequências alcançadas (com especificação percentual). Como parte da análise exploratória, também será verificado o equilíbrio estrutural (homogeneidade) dos grupos de tratamento.

Dependendo da distribuição dos valores de observação, são utilizados métodos de teste apropriados.

O resultado do teste estatístico será controlado quanto à influência dos parâmetros secundários, visto que existem motivos suspeitos de hipotensão, tipo e dosagem dos vasopressores utilizados durante o procedimento, bem como tipo e dosagem do medicamento inotrópico.

Todas as análises serão feitas usando scripts R-Plus (R Core Team (2016). R: Uma linguagem e ambiente para computação estatística. R Foundation for Statistical Computing, Viena, Áustria, http://www.R-project.org/).

3.7 Benefício - Avaliação de risco 3.7.1 Benefício potencial

Com base numa monitorização contínua através de um sistema de monitorização adicional, é possível uma deteção precoce de potenciais eventos potencialmente fatais e de lesões renais agudas. Isso pode resultar em uma otimização da terapia dos pacientes e em um melhor resultado.

3.7.2 Riscos Potenciais

O estudo apresentado é um estudo intervencionista. Os riscos potenciais são marginais. O uso de monitoramento adicional do débito cardíaco não invasivo é mínimo.

Os momentos das amostras de sangue para o estudo estão de acordo com a amostragem de rotina. Com base nisso, não há risco adicional para o paciente.

3.7.3 Análise de benefício/risco O benefício para os pacientes é o monitoramento adicional, baseado em um dispositivo de monitoramento adicional e no médico supervisor do estudo, que pode apoiar o anestesista responsável pelo tratamento com informações em situações potencialmente críticas. Assim, é possível tratar precocemente com metas e possivelmente melhorar o resultado do paciente. Considerando os benefícios potenciais da informação gerada para o paciente em comparação com os riscos esperados, o efeito benéfico é desequilibrado.

O ganho de conhecimento esperado deste estudo poderia ser usado para otimizar os cuidados perioperatórios.