Неинвазивное измерение индекса прогнозирования гипотонии для снижения интраоперационной гипотензии (Clearsight)

1. Введение. Общие сведения Мониторинг артериального давления является фундаментальной частью периоперационной оценки гемодинамики. Физиологически артериальное давление обычно близко к 120/80 мм рт.ст., но остается зависимым от возраста и пола. С другой стороны, гипотония четко не определена, как показано в предыдущих исследованиях. В некоторых исследованиях гипотония определялась как систолическое артериальное давление (САД) ниже 100 мм рт. ст. или среднее артериальное давление (САД) ниже 60 мм рт. ст. В зависимости от определения интраоперационной гипотензии (ИНГ) она может встречаться до 38% некардиохирургических случаев. Другое исследование показало, что годовая смертность повышалась на 3,6% за каждую минуту, когда систолическое артериальное давление было ниже 80 мм рт. ст., и в 1,4 раза, когда САД снижалось ниже 55 мм рт. ст. в течение более 10 минут5. Кроме того, в 2015 году было показано, что даже короткая продолжительность САД ниже 55 мм рт.ст. связана с высоким риском острого поражения почек (ОПП) и миокарда. Очевидно, что величина кумулятивной интраоперационной гипотензии ниже 65-70 мм рт.ст. является очень важным фактором риска послеоперационных осложнений, включая ОПП, МИНС и дальнейшую органную дисфункцию.

   Таким образом, как описано выше, возникновение гипотонии является типичным интраоперационным осложнением. Причины могут заключаться в расширении сосудов, снижении инотропии (например, вызванной приемом лекарств) или дефиците внутрисосудистого объема (на основании предоперационного голодания и интраоперационной кровопотери). Основными факторами, вызывающими ИОГ, являются возраст, ранее существовавшие заболевания (например, ААС), продолжительность операции, острота хирургического вмешательства (например, неотложная), антигипертензивные препараты и анестезия, сочетающая общую, регионарную анестезию и предоперационное исходное артериальное давление. Осложнения, связанные с ИОГ, могут быть обнаружены в большинстве систем органов, из которых почечная недостаточность представляет собой значимое осложнение в периоперационном этапе. Острым повреждением почек (ОПП) страдают до 25 % пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии (ОРИТ). Дальнейшее исследование показало, что даже эпизод относительного ВГГ обычно связан с возникновением послеоперационного ОПП (снижение САД относительно дооперационного значения является значимым независимым предиктором развития ОПП и классов I и II RIFLE; отношение шансов 1,084 на каждое изменение SAP на -1 мм рт. ст.). По их словам, «нормотензивная почечная недостаточность» не является распространенным и редким явлением при отсутствии септических и других осложнений. Кроме того, риск ОПП был связан с тяжестью ИОГ с отношением шансов (ОШ) 1,03, 95% ДИ 1,02–1,04. (p<0,0001) на 1 мм рт.ст. снижения минимального САД ≥ 80 мм рт.ст. За каждый дополнительный час САД было менее 70, соответственно 60 и 50 мм рт.ст., риск ОПП увеличивался на 2% (ОШ 1,02, 95% ДИ 1,00-1,03, р = 0,0034), 5% (ОШ 1,05, 95% ДИ 1,02-1,08, р = 0,0028) и 22% (ОШ 1,22, 95% ДИ 1,04–1,43, р = 0,0122) соответственно.

   В настоящее время креатинин сыворотки и мочевина являются наиболее распространенными параметрами, используемыми для выявления ОПП, но для накопления уровня сывороточного креатинина в крови пациента с ОПП может потребоваться день или более. По этой причине они могут не отражать повреждение или потерю функции почек в реальном времени. Чтобы преодолеть это ограничение, была успешно проведена количественная оценка биомаркеров остановки клеточного цикла TIMP-2 и IGFBP7 (Nephrocheck) для обнаружения ОПП. Основным преимуществом обоих параметров является возможность раннего выявления ОПП и их дизайн в месте оказания медицинской помощи, что делает их особенно ценными для использования в отделениях интенсивной терапии. Результаты теста NephroCheck доступны в течение 20 минут до появления клинических признаков почечной недостаточности. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что тест NephroCheck обеспечивает достаточную чувствительность (89% при пороговом значении 0,3) для выявления пациентов в критическом состоянии с риском ОПП.

   Повреждение миокарда после несердечной операции (МИНС) представляет собой еще один неблагоприятный исход, связанный с ВГГ, и представляет опасность, особенно для пациентов в возрасте 45 лет и старше. Примерно 1% всех пациентов, страдающих МИНС, умирают в течение 30 дней после несердечной операции. Исследование когортной оценки (VISION) пациентов с сосудистыми событиями у некардиохирургических пациентов выявило значительную связь между возникновением MINS и повышенной 30-дневной смертностью (скорректированный коэффициент риска: 4,69; 95% ДИ, 3,52-6,25). Кроме того, ретроспективное исследование 57 315 ​​пациентов показало, что снижение САД ниже 65 мм рт.ст. было прогрессивно связано с возникновением послеоперационных МИНС и ОПП. Из-за своего влияния на периоперационную смертность MINS представляет особый интерес в качестве цели лечения. Его определяют как повреждение миокарда, вызванное ишемией в течение 30 дней после несердечного хирургического вмешательства. Для идентификации MINS были введены различные анализы тропонина, и по этой причине для определения в повседневной практике обычно используется значение, превышающее 99-й процентиль (нормальной референтной популяции с коэффициентом вариации <10%). В университетской клинике Гиссена проводятся высокочувствительные анализы на тропонин I (анализ Siemens Adiva Centaur TNI, 99-й процентиль = 47,344). нг/л) используются для обнаружения МИН.

   Чтобы снизить частоту возникновения ИОГ, уже успешно внедрены различные протоколы целенаправленной терапии (ЦТ) в отношении снижения послеоперационного ОПП и МИНС. Однако в этих исследованиях использовался инвазивный гемодинамический мониторинг, который предлагал постоянный контроль артериального давления. Напротив, стандартный неинвазивный мониторинг артериального давления приводит к слепому промежутку между двумя измерениями (чаще всего три или пять минут). Чтобы устранить это ограничение, были введены различные устройства непрерывного неинвазивного мониторинга артериального давления. Во-первых, было разработано устройство Nexfin компании Edwards Lifesciences (Ирвин, Калифорния, США), которое показало многообещающие результаты в плане снижения IOH. В 2012 году прибор Nexfin был переведен на систему ClearSight, не потеряв при этом своего профилактического воздействия на ИОГ. Следующим шагом эволюции неинвазивного мониторинга сердечного выброса стала профилактика ИОГ до их возникновения с помощью индекса прогнозирования гипотонии (HPI). HPI был впервые представлен в 2017 году и сегодня сертифицирован в США и Европе. HPI, основанный на платформе мониторинга Эдварда, представляет собой инструмент мониторинга, целью которого является прогнозирование ВГД (определяемого как САД <65 мм рт. ст. в течение как минимум одной минуты) за 15 минут до его начала. Шкала варьируется от 0 до 100 %, что указывает на вероятность и оставшееся время до ожидания IOH. Базовый алгоритм, основанный на машинном обучении, использует функции анализа формы волны давления и был впервые рассчитан на большом ретроспективном наборе данных хирургических пациентов, а затем проверен на проспективной когорте путем анализа 1923 эпизодов гипотонии. В этом исследовании HPI показал чувствительность 88% и специфичность 87% для прогнозирования ВГН за 15 минут до ее начала. С тех пор собственные исследования и исследования других рабочих групп подтвердили эффективную профилактику ИОГ с помощью ГДТ на основе HPI. До сегодняшнего дня анализ артериальных колебаний зависел от инвазивных артериальных измерений, но поскольку компания Edwards Lifesciences уже способствовала запуску HPI на платформе ClearSight, вскоре станет возможным неинвазивное измерение.

   Кроме того, до сих пор не было доказано, что периоперационное использование непрерывного неинвазивного мониторинга артериального давления оказывает благоприятное влияние на исход лечения пациента. В частности, ГДТ, основанная на неинвазивном мониторинге артериального давления, может не только снизить частоту возникновения ИОГ, но и возникновение послеоперационной почечной недостаточности.

   2.1 Гипотеза исследования 2.1.1 Основная гипотеза исследования. Периоперационное использование неинвазивной ГДТ под контролем HPI снижает частоту возникновения ИОГ у пациентов, перенесших серьезные травмы и ортопедические операции.

   2.1.2 Гипотеза вторичного исследования

   • Периоперационное использование неинвазивной ГДТ под контролем HPI снижает частоту послеоперационной почечной недостаточности у пациентов, перенесших обширные травмы и ортопедические операции.
   • Периоперационное использование неинвазивной ГДТ под контролем HPI снижает частоту послеоперационных МИНС у пациентов, перенесших серьезные травмы и ортопедические операции.

   2.2 Цели исследования Целью исследования является выяснить, может ли гемодинамический протокол, основанный на непрерывном неинвазивном мониторинге сердечного выброса (система ClearSight) по сравнению со стандартным лечением, снизить частоту возникновения ИОГ, послеоперационного ОПП и МИНС у пациентов, перенесших серьезные травмы и ортопедическая хирургия.

   2.3 Первичные и вторичные конечные точки Первичные конечные точки • Интраоперационная гипотензия (определяемая как САД ниже 65 мм рт. ст.)

   o частота ((n)/ч) интраоперационной гипотензии

   o абсолютная продолжительность интраоперационной гипотензии

   o относительная длительность (% от общего времени анестезии) интраоперационной гипотензии

   Вторичные конечные точки • Комбинированная конечная точка: o Возникновение ОПП (в соответствии с критериями KDIGO12 или увеличением Nephrocheck; 0,3 (нг/мл)2/1000).

   o Возникновение MINS (TNI превышает 99-й процентиль нормальной популяции)

3 Методология 3.1 Дизайн исследования Исследование задумано как моноцентрическое рандомизированное проспективное интервенционное исследование, сравнивающее целенаправленное управление гемодинамикой с использованием непрерывного неинвазивного мониторинга сердечного выброса (система ClearSight) со стандартным лечением.

3.2 Учебные центры Университетская больница Гиссена, отделение анестезиологии и интенсивной терапии

3.3 Исследовательская группа 3.3.1 Исследуемые группы Большая травма и ортопедическая хирургия Пациенты, нуждающиеся в серьезной травме во время ортопедической хирургии, подвергаются повышенному риску ИОГ, главным образом из-за индуцированной кровопотери и ранее существовавших сопутствующих заболеваний. В частности, пожилые пациенты подвергаются риску переломов таза и проксимальных отделов конечностей и одновременно уязвимы для ИОГ из-за ранее существовавших сердечно-сосудистых заболеваний. По этой причине они нуждаются в глубоком контроле артериального давления, включая ГДТ на основе постоянного мониторинга артериального давления. Однако необходимость инвазивного артериального давления не может распространяться на весь коллектив пациентов, перенесших тяжелые травмы и ортопедические операции. По этой причине подход неинвазивного мониторинга сердечного выброса может предложить безопасное и эффективное решение для этих пациентов.

Исследуемая популяция разделена на две группы.

1. Группа вмешательства (оптимизация на базе системы ClearSight)
2. Контрольная группа (стандартное анестезиологическое обеспечение) со слепым методом ClearSight

3.3.2 Критерии включения

• Пациенты, перенесшие серьезную травму или ортопедическую операцию в положении лежа на спине, что определяется как:

  • Реконструктивная хирургия таза (например, стабилизация переломов)
  • Тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава
  • Хирургия проксимального отдела бедренной кости (например, стабилизация переломов)
  • Тотальное эндопротезирование коленного сустава
  • Хирургия позвоночника
• Проведение общей анестезии запланированной продолжительностью >90 мин.
• Возраст ≥ 45 лет 3.3.3 Критерий исключения

Предопределенные критерии исключения:

• Плановый инвазивный мониторинг артериального давления
• Участие в другом интервенционном исследовании
• Беременные и кормящие матери
• Операция без контролируемой искусственной вентиляции легких
• АСА I или IV
• Артериальная фибрилляция
• Аллергия на желатин 3.3.4 Критерии отсева
• Отзыв согласия пациента

3.4 План работы 3.4.1 Предоперационная оценка

Пациентов набирают перед операцией после проверки критериев включения и исключения. На данный момент получено информированное согласие. Пациенты будут рандомизированы 1:1 в две группы после получения информированного согласия пациента. Далее получаются следующие основные характеристики:

• Возраст, пол, рост, вес, показатель ASA
• Существовавшие ранее состояния (гипертония, ишемическая болезнь сердца с инфарктом миокарда или без него, заболевания периферических артерий, почечная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких, диабет)
• Предыдущие крупные операции
• Текущий рецепт лекарства

Кроме того, будут получены следующие лабораторные результаты:

• Количество клеток крови
• Глобальная коагуляторная функция (интернационализированный коэффициент, тромбопластиновое время, уровень фибриногена)
• Параметры функции почек (креатинин, мочевина, нефрочек, митохондриальная ДНК крови и мочи)
• Показатели сердечной функции (тропонин I, креатининкиназа, миоглобин, мозговой натрийуретический пептид)
• Параметры воспаления (С-реактивный белок, прокальцитонин)
• Параметры эндотелиальной функции (ангиопоэтины 1 и 2, синдекан-1 и молекула межклеточной адгезии-1 (ICAM-1)), Био-АДМ

3.4.2 Временные точки Временные точки исследования определяются следующим образом: до операции, а также сразу, через 24, 72 и 168 часов после операции (в зависимости от продолжительности пребывания в стационаре). В любой момент времени будут собраны клинические данные, кровь и моча (в зависимости от продолжительности пребывания в больнице).

3.4.3 Периоперационное ведение 3.4.3.1. Индукция и поддержание анестезии. Все пациенты проходят стандартный гемодинамический мониторинг (электрокардиограмма, неинвазивное измерение артериального давления и плетизмография). Неинвазивное артериальное давление будет измеряться каждые три минуты.

Независимо от рандомизированной исследовательской группы, индукция анестезии будет проводиться с использованием фентанила, пропофола и цисатракурия. Дозировки подбираются в зависимости от возраста и массы тела пациента, а также существующих заболеваний по оценке лечащего врача. После интубации всем пациентам проводится вентиляция легких с дыхательным объемом 8 мл/кг идеальной массы тела и с учетом капнографии (целевой уровень CO2 в конце выдоха 35–40 мм рт. ст.). Контрольная группа будет управляться в соответствии с нашей СОП с целью достижения MAD > 65 мм рт. ст.

3.4.3.2 Ведение пациентов интервенционной группы. Перед операцией необходимо количественно определить сердечный индекс покоя и сократимость (dp/dt). С этой целью сердечный индекс будет измерен в предоперационную ночь с помощью системы HPI ClearSight через члена исследовательской группы. Ночной сердечный индекс принимается, если в состоянии покоя было зарегистрировано более трех надежных измерений в течение 60 минут. Если сердечный индекс покоя недоступен в течение ночи из-за изменений сна пациента в результате измерений, сердечный индекс бодрствования будет определяться количественно до тех пор, пока не будет остановлен мониторинг ночного сна пациента. Эти средние исходные измерения (CI и dp/dt) затем станут целевым сердечным индексом на протяжении всего алгоритма исследования (рис. 1). Если измерение сна невозможно, измерение бодрствования будет учитываться как базовое значение. Период периоперационного исследования начинается с началом анестезии и заканчивается в конце операции. Среднее артериальное давление во время операции будет поддерживаться на уровне не менее 65 мм рт.ст., а сердечный индекс и dp/dt будут индивидуально оптимизированы в соответствии с алгоритмом GDT.

3.5 Обработка данных Сбор данных осуществляется последовательно в заранее определенные моменты времени в нашей электронной системе управления данными пациентов в отдельной базе данных исследования (Microsoft Excel).

Собранные данные псевдонимизируются в базе данных на основе метода случайного ключа. Карта с данными пациента и ключами расшифровки хранится в учебном центре не менее 15 лет после окончания исследования (публикации). Анонимизация данных намеренно не выполняется, чтобы дать пациентам возможность проанализировать данные или удалить их в будущем.

Управление данными и их оценка осуществляется исследовательской группой.

3.6 Число пациентов и биометрические данные. Цель исследования — показать влияние неинвазивного мониторинга сердечного выброса на частоту возникновения ВГГ в когорте травматолого-ортопедических операций. Расчет размера выборки был выполнен с учетом недавнего исследования Maheshwari et al. которые исследовали влияние HPI на профилактику гипотонии. Это исследование было выбрано потому, что первичная конечная точка, соответственно, определение гипотонии (САД<65 мм рт.ст.), была идентична нашему исследованию, и в них также исследовались несердечные хирургические пациенты. В данном исследовании среднее количество гипотензивных периодов (выраженное как площадь под кривой САД ≤65 мм рт.ст.) у пациентов без гемодинамического лечения составило 34,2 [8,5-112,7]. по сравнению с 32,7 [6,3-102] у пациентов с гемодинамическими измерениями. Стремясь к альфа 0,05 и мощности 0,95, расчет размера выборки привел к тому, что в каждой исследуемой группе было 66 пациентов (всего 132 пациента, на основе использования критерия Вилкоксона). Чтобы решить проблему потенциального выбывания (оценочный уровень выбывания 10-20%), мы решили увеличить количество пациентов до 75 пациентов в каждой исследовательской группе.

Помимо целевых параметров, будут получены данные о гемодинамике и дыхательной функции, а также об анестезиологическом и гемодинамическом управлении (см. CRF). Кроме того, будут оценены общие характеристики, такие как возраст, пол, индекс массы тела, а также ранее существовавшие состояния и предписания.

Для целевых переменных результаты будут исследованы и проанализированы описательно (например, проверены на предмет распределения). Будут определены метрические характеристики (среднее и стандартное отклонение), а также медиана и межквартильная разница и достигнутые частоты (с процентным указанием). В рамках предварительного анализа также будет проверено структурное равновесие (однородность) экспериментальных групп.

В зависимости от распределения значений наблюдения используются соответствующие методы испытаний.

Результаты статистического тестирования будут контролироваться на предмет влияния вторичных параметров, поскольку имеются предполагаемые причины гипотонии, типа и дозировки вазопрессоров, использованных во время процедуры, а также типа и дозировки инотропных препаратов.

Весь анализ будет выполняться с использованием сценариев R-Plus (R Core Team (2016). Р: Язык и среда для статистических вычислений. Фонд статистических вычислений R, Вена, Австрия, http://www.R-project.org/).

3.7 Польза – Оценка риска 3.7.1 Потенциальная выгода

На основе непрерывного мониторинга с помощью дополнительной системы мониторинга возможно раннее выявление потенциально опасных для жизни событий и острого повреждения почек. Это может привести к оптимизации терапии пациентов и улучшению результатов.

3.7.2 Потенциальные риски

Представленное исследование является интервенционным. Потенциальные риски незначительны. Использование дополнительного неинвазивного мониторинга сердечного выброса минимально.

Сроки взятия проб крови для исследования соответствуют рутинному взятию проб. Исходя из этого, дополнительного риска для пациента нет.

3.7.3 Анализ преимуществ/рисков Преимуществом для пациентов является дополнительный мониторинг, основанный на дополнительном устройстве мониторинга и руководящем враче-исследователе, который может поддержать лечащего анестезиолога информацией в потенциально критических ситуациях. Таким образом, можно проводить раннее целенаправленное лечение и, возможно, улучшить исход лечения пациента. Учитывая потенциальную пользу полученной информации для пациента по сравнению с ожидаемыми рисками, положительный эффект перевешивается.

Ожидаемый прирост знаний от этого исследования может быть использован для оптимизации периоперационного ухода.