Ikke-invasiv måling af hypotensionsforudsigelsesindekset til reduktion af intraoperativ hypotension (Clearsight)

1. Introduktion Baggrund Blodtryksovervågning viser en grundlæggende del af perioperativ hæmodynamisk vurdering. Fysiologisk er blodtrykket normalt tæt på 120/80 mmHg, men forbliver alders- og kønsafhængigt. På den anden side er hypotension ikke klart defineret som vist i tidligere undersøgelser. Nogle undersøgelser definerede hypotension som et systolisk arterielt blodtryk (SAP) under 100 mmHg eller et middelarterielt tryk (MAP) under 60 mmHg. Afhængigt af definitionen af ​​intraoperativ hypotension (IOH) kan den forekomme i op til 38 % af tilfældene uden for hjertekirurgi. En anden undersøgelse bemærkede, at 1-års dødeligheden steg med 3,6 % for hvert minut, det systoliske blodtryk var under 80 mmHg og 1,4 gange, når MAP faldt under 55 mmHg i mere end 10 minutter5. Derudover blev det i 2015 vist, at selv kort varighed af MAP under 55 mmHg er forbundet med en høj risiko for akut nyre (AKI) og myokardieskade. Det er klart, at mængden af ​​kumulativ intraoperativ hypotension under 65-70 mmHg er en meget vigtig risikofaktor for postoperative komplikationer, herunder AKI, MINS og yderligere organdysfunktion.

   Derfor, og som beskrevet ovenfor, viser forekomsten af ​​hypotension en almindelig intraoperativ komplikation. Årsagerne kan findes i vasodilatation, reduceret inotropi (f.eks. lægemiddelinduceret) eller intravaskulært volumenunderskud (baseret på præoperativ faste og intraoperativt blodtab). De vigtigste faktorer, der forårsager IOH, er alder, allerede eksisterende sygdomme (f.eks. ASA), operationens varighed, akutte operationer (f.eks. nødsituation), antihypertensiv medicin og anæstesi, der kombinerer generel, regional anæstesi og præoperativ baseline-blodtryk. Komplikationer relateret til IOH kan påvises i de fleste organsystemer, hvoraf nyresvigt udgør en relevant komplikation i den perioperative fase. Akut nyreskade (AKI) rammer op til 25 % af patienter, der går på intensivafdelingen (ICU). En yderligere undersøgelse viste, at selv en episode af relativ IOH almindeligvis er forbundet med forekomsten af ​​en postkirurgisk AKI (et fald i SBP i forhold til præoperativ værdi viste en signifikant uafhængig forudsigelse for udviklingen af ​​AKI og RIFLE klasse I og II; odds ratio 1.084 for hver -1 mmHg ændring i SAP). Som de siger, er 'normotensivt nyresvigt' ikke almindeligt og et sjældent fænomen i fravær af septiske og andre komplikationer. Yderligere var risikoen for AKI relateret til sværhedsgraden af ​​IOH med en odds ratio (OR) på 1,03, 95 % CI 1,02-1,04 (p<0,0001) pr. 1 mmHg fald i minimum MAP ≥ 80 mmHg. For hver ekstra time MAP var mindre end 70, henholdsvis 60 og 50 mmHg, steg risikoen for AKI med 2 % (OR 1,02, 95 % CI 1,00-1,03, p = 0,0034), 5 % (ELLER 1,05, 95 % CI 1,02-1,08, p = 0,0028) og 22 % (ELLER 1,22, 95 % CI 1,04-1,43, p = 0,0122).

   I øjeblikket viser serumkreatinin og -urinstof de mest almindelige parametre, der bruges til at påvise AKI, men det kan tage en dag eller mere, før serumkreatininniveauet ophobes i blodet hos en patient med en AKI. Af denne grund afspejler det muligvis ikke nyreskade i realtid eller funktionstab. For at overvinde denne begrænsning er cellecyklusstandsningsbiomarkørerne TIMP-2- og IGFBP7-kvantificering (Nephrocheck) blevet evalueret med succes til påvisning af AKI. Den største fordel ved begge parametre er muligheden for tidlig påvisning af AKI og dets point-of-care design, hvilket gør dem særligt til brug på intensivafdelingen værdifulde. Resultaterne af NephroCheck-testen er tilgængelige inden for 20 minutter, før kliniske tegn på nyresvigt er tydelige. Evidensen tyder på, at NephroCheck-testen tilbyder en tilstrækkelig følsomhed (89 % ved grænseværdien 0,3) til at påvise kritisk syge patienter med risiko for AKI.

   Myokardieskade efter ikke-hjertekirurgi (MINS) viser et andet negativt resultat forbundet med IOH og bringer især patienter med en alder på 45 år og ældre i fare, og ca. 1 % af alle patienter, der lider af MINS, dør inden for 30 dage efter ikke-hjertekirurgi. De vaskulære hændelser hos patienter med ikke-kardiel kirurgisk kohorte-(VISION)-undersøgelse identificerede en signifikant sammenhæng mellem forekomsten af ​​MINS og en øget 30-dages mortalitet (justeret hazard ratio: 4,69; 95 % CI, 3,52-6,25). Yderligere viste en retrospektiv undersøgelse af 57.315 patienter, at et fald i MAP under 65 mmHg gradvist var relateret til den postoperative forekomst af MINS og AKI. På grund af dets indvirkning på perioperativ dødelighed er MINS en særlig interesse som behandlingsmål. Det er defineret som myokardieskade forårsaget af iskæmi inden for en tidsperiode på 30 dage efter ikke-hjertekirurgi. Forskellige troponin-assays er blevet indført til identifikation af MINS, og af denne grund bruges en værdi, der overstiger 99. percentilen (af en normal referencepopulation med en variationskoefficient <10%), der almindeligvis anvendes til definitionen i daglig praksis. På universitetshospitalet i Giessen højfølsomme troponin I-analyser (Siemens Adiva Centaur TNI Assay, 99. percentil = 47.344 ng/l) bruges til påvisning af MINS.

   For at reducere forekomsten af ​​IOH er forskellige målrettet terapi (GDT) protokoller allerede blevet introduceret med succes vedrørende reduktion af postoperative AKI og MINS. Disse undersøgelser brugte imidlertid en invasiv hæmodynamisk overvågning, som tilbød en kontinuerlig overvågning af blodtrykket. I modsætning hertil resulterer standard ikke-invasiv blodtryksovervågning i et blindt mellemrum mellem to målinger (for det meste tre eller fem minutter). For at imødegå denne begrænsning er forskellige kontinuerlige ikke-invasive blodtryksmonitoreringsanordninger blevet introduceret. Først blev Nexfin-apparatet af Edwards Lifesciences Company (Irvine, Californien, USA) udviklet og viste lovende resultater med hensyn til reduktion af IOH. I 2012 blev Nexfin-enheden overført til ClearSight-systemet uden at miste sin forebyggende effekt på IOH. Det næste evolutionære trin af non-invasiv overvågning af hjertevolumen var at forhindre IOH før deres begyndelse ved at bruge Hypotension Prediction Index (HPI). HPI blev først introduceret i 2017 og er i dag certificeret i USA og Europa. Baseret på Edward's overvågningsplatform er HPI et overvågningsværktøj, som har til formål at forudsige IOH (defineret som MAP <65 mmHg i mindst et minut) op til 15 minutter før dets start. Skalaen går fra 0 til 100 %, hvilket indikerer sandsynligheden for og resterende tid til afventende IOH. Den underliggende maskinlæringsbaserede algoritme bruger analysefunktioner fra trykbølgeformen og blev først beregnet ud fra et stort retrospektivt datasæt af kirurgiske patienter og efterfølgende valideret i en prospektiv kohorte ved at analysere 1.923 episoder af hypotension. I denne undersøgelse viste HPI en sensitivitet på 88% og specificitet på 87% for at forudsige IOH 15 minutter før dens begyndelse. Siden da har egne og undersøgelser af andre arbejdsgrupper bekræftet den effektive forebyggelse af IOH ved brug af HPI-baseret GDT. Indtil i dag var arteriel bølgeformsanalyse afhængig af invasiv arteriel måling, men da Edwards Lifesciences allerede promoverede starten af ​​HPI på ClearSight-platformen, vil en ikke-invasiv måling snart være mulig.

   Endvidere er det indtil nu endnu ikke blevet bevist, at perioperativ brug af en kontinuerlig non-invasiv blodtryksmonitorering har en gavnlig effekt på patientens resultat. Især en GDT baseret på ikke-invasiv blodtryksmonitorering kan muligvis ikke kun reducere forekomsten af ​​IOH, men også forekomsten af ​​postoperativ nyresvigt.

   2.1 Studiehypotese 2.1.1 Primær undersøgelseshypotese Den perioperative brug af ikke-invasiv HPI-guidet GDT reducerer forekomsten af ​​IOH hos patienter, der gennemgår større traumer og ortopædkirurgi.

   2.1.2 Sekundær undersøgelseshypotese

   • Den perioperative brug af ikke-invasiv HPI-guidet GDT reducerer forekomsten af ​​postoperativ nyresvigt hos patienter, der gennemgår større traumer og ortopædkirurgi.
   • Den perioperative brug af ikke-invasiv HPI-guidet GDT reducerer forekomsten af ​​postoperative MINS hos patienter, der gennemgår større traumer og ortopædkirurgi.

   2.2 Undersøgelsens formål Formålet med undersøgelsen er at undersøge, om en hæmodynamisk protokol baseret på kontinuerlig non-invasiv overvågning af hjertevolumen (ClearSight-system) sammenlignet med standardbehandling kan reducere forekomsten af ​​IOH, postoperativ AKI og MINS hos patienter, der gennemgår større traumer og ortopædisk kirurgi.

   2.3 Primære og sekundære endepunkter Primære endepunkter • Intraoperativ hypotension (defineret som MAP under 65 mmHg)

   o hyppighed ((n)/h) af intraoperativ hypotension

   o absolut varighed af intraoperativ hypotension

   o relativ varighed (% af total anæstesitid) af intraoperativ hypotension

   Sekundære endepunkter • Sammensat endepunkt af enten o Forekomst af en AKI (ifølge KDIGO-kriterierne12 eller en stigning i Nephrocheck; 0,3 (ng/ml)2/1000)

   o Forekomst af MINS (TNI overstiger 99. percentilen af ​​den normale befolkning)

3 Metodologi 3.1 Undersøgelsesdesign Studiet er designet som et monocentrisk randomiseret prospektivt interventionelt forsøg, der sammenligner målrettet hæmodynamisk behandling ved hjælp af kontinuerlig non-invasiv overvågning af hjerteoutput (ClearSight-system) med standardbehandling.

3.2 Studiecentre Universitetshospitalet Giessen, Afdeling for Anæstesiologisk og Intensiv Medicin

3.3 Undersøgelsespopulation 3.3.1 Undersøgelsesgrupper Større traumer og ortopædkirurgi Patienter med behov for større traumer ved ortopædkirurgi har en øget risiko for IOH, hovedsageligt på grund af det inducerede blodtab og allerede eksisterende komorbiditeter. Især ældre patienter er i risiko for at lide af brud på bækkenet og de proksimale ekstremiteter og er samtidig sårbare over for IOH på grund af allerede eksisterende kardiovaskulære tilstande. Af denne grund har de behov for en grundig blodtryksstyring, herunder GDT baseret på kontinuerlig blodtryksovervågning. Behovet for invasivt blodtryk kan dog ikke generaliseres for hele patientkollektivet af større traumer og ortopædkirurgi. Af denne grund kan tilgangen med non-invasiv overvågning af hjertevolumen være en sikker og effektiv løsning for disse patienter.

Undersøgelsespopulationen er opdelt i to grupper.

1. Interventionsgruppe (optimering baseret på ClearSight-system)
2. Kontrolgruppe (standard anæstesibehandling) med blindet ClearSight

3.3.2 Inklusionskriterier

• Patienter, der gennemgår større traumer eller ortopædisk kirurgi i liggende stilling, hvilket er defineret som:

  • Rekonstruktiv kirurgi af bækkenet (f.eks. stabilisering af frakturer)
  • Total hofteprotese
  • Kirurgi af det proksimale lårben (f.eks. stabilisering af frakturer)
  • Total knæarthroplastik
  • Kirurgi af rygsøjlen
• Udførelse af generel anæstesi med planlagt varighed på >90 min
• Alder ≥ 45 år 3.3.3 Eksklusionskriterier

Foruddefinerede ekskluderingskriterier er:

• Planlagt invasiv blodtryksmåling
• Deltagelse i en anden interventionsundersøgelse
• Graviditet og ammende mødre
• Kirurgi uden kontrolleret mekanisk ventilation
• ASA I eller IV
• Arteriel fibrillering
• Allergi mod gelantine 3.3.4 Frafaldskriterier
• Tilbagetrækning af patientens samtykke

3.4 Arbejdsplan 3.4.1 Præoperativ vurdering

Patienter rekrutteres før operation efter kontrol af inklusions- og eksklusionskriterier. Informeret samtykke indhentes på dette tidspunkt. Patienter vil blive randomiseret 1:1 til de to grupper efter at have opnået patientens informerede samtykke. Yderligere opnås følgende grundlæggende egenskaber:

• Alder, køn, højde, vægt, ASA-score
• Eksisterende tilstande (hypertension, koronar hjertesygdom med og uden historie med myokardieinfarkt, perifer arteriel sygdom, nyresvigt, kronisk obstruktiv lungesygdom, diabetes)
• Tidligere større operationer
• Nuværende ordination af medicin

Derudover vil følgende laboratorieresultater blive opnået:

• Antal blodlegemer
• Global koagulatorisk funktion (internationaliseret forhold, tromboplastintid, fibrinogenniveauer)
• Parametre for nyrefunktion (kreatinin, urinstof, Nephrocheck, blod og urin mitokondrie DNA)
• Parametre for hjertefunktion (Troponin I, Kreatininkinase, Myoglobin, Brain Natriuretic Peptide)
• Inflammatoriske parametre (C-reaktivt protein, procalcitonin)
• Parametre for endotelfunktion (Angiopoietin 1 og 2, Syndecan-1 og intercellulært adhæsionsmolekyle-1 (ICAM-1)), Bio-ADM

3.4.2 Tidspunkter Studietidspunkterne er defineret som følger: forud for operationen såvel som umiddelbart, 24, 72 og 168 timer efter operationen (afhængig af varigheden af ​​hospitalsopholdet). På ethvert tidspunkt vil kliniske data blive indsamlet blod og urin (afhængigt af varigheden af ​​hospitalsopholdet).

3.4.3 Perioperativ behandling 3.4.3.1 Induktion og vedligeholdelse af anæstesi Alle patienter modtager standard hæmodynamisk monitorering (elektrokardiogram, ikke-invasivt blodtryk og plethysmografi). Ikke-invasivt blodtryk vil blive målt hvert tredje minut.

Uafhængigt af den randomiserede undersøgelsesgruppe vil induktion af anæstesi blive udført med fentanyl, propofol og cis-atracurium. Doseringerne vil blive valgt i henhold til patientens alder og kropsvægt samt allerede eksisterende sygdomme i henhold til den behandlende læges vurdering. Efter intubation ventileres alle patienter med et tidalvolumen på 8 ml/kg ideel kropsvægt og med hensyn til kapnografien (mål end-tidal CO2 på 35-40 mmHg). Kontrolgruppen vil blive styret i henhold til vores SOP med det formål at MAD > 65 mmHg.

3.4.3.2 Håndtering af interventionsgruppepatienter Forud for operationen skal hvilehjerteindeks og kontraktilitet (dp/dt) kvantificeres. Til dette formål vil hjerteindekset blive målt i den præoperative nat ved at anvende HPI ClearSight-systemet gennem et studieteammedlem. Et nattehjerteindeks accepteres, når mere end tre pålidelige målinger blev registreret i hvile over en tidsperiode på 60 minutter. Hvis hvile-hjerteindekset ikke er tilgængeligt hele natten, fordi patientens søvn ændres af målingerne, kvantificeres det vågne hjerteindeks, indtil overvågningen stoppes for patientens nattesøvn. Denne gennemsnitlige baseline-målinger (CI og dp/dt) vil så være mål-hjerteindekset gennem hele undersøgelsesalgoritmen (figur 1). I tilfælde af at der ikke kunne opnås en søvnmåling, vil vågenmålingen blive regnet som basisværdi. Den perioperative undersøgelses interventionsperiode starter med begyndelsen af ​​anæstesien og slutter ved slutningen af ​​operationen. Intraoperativt middel arterielt tryk vil blive holdt på mindst 65 mmHg, og hjerteindeks og dp/dt vil blive individuelt optimeret i henhold til GDT-algoritmen.

3.5 Databehandling Dataindsamling udføres konsekvent på foruddefinerede tidspunkter i vores elektroniske patientdatastyringssystem til en separat undersøgelsesdatabase (Microsoft Excel).

De indsamlede data er pseudonymiseret i databasen baseret på en tilfældig nøglemetode. Diagrammet med patientdata og dekrypteringsnøgler opbevares i studiecentret i mindst 15 år efter afslutningen af ​​undersøgelsen (publicering). Dataanonymisering udføres med vilje ikke for at give patienterne mulighed for dataindsigt eller sletning af deres data i fremtiden.

Datahåndtering og -evaluering udføres af studieholdet.

3.6 Patientnummer og biometri Formålet med undersøgelsen er at vise virkningen af ​​non-invasiv måling af hjertevolumen på forekomsten af ​​IOH i en kohorte af traumer og ortopædkirurgi. Prøvestørrelsesberegning blev udført med hensyn til en nylig undersøgelse af Maheshwari et al. som undersøgte effekten af ​​HPI på forebyggelsen af ​​hypotension. Denne undersøgelse blev valgt, fordi det primære endepunkt, henholdsvis definitionen af ​​hypotension (MAP<65 mmHg), var identisk med vores undersøgelse, og de undersøgte også ikke-hjertekirurgiske patienter. I denne undersøgelse udgjorde det gennemsnitlige antal hypotensive perioder (givet som et areal under kurven for MAP ≤65 mmHg) for patienter uden hæmodynamisk behandling 34,2 [8,5-112,7] sammenlignet med 32,7 [6,3-102] hos patienter med hæmodynamisk måling. Med sigte på en alfa på 0,05 og en styrke på 0,95 resulterede prøvestørrelsesberegningen i 66 patienter pr. undersøgelsesgruppe (i alt 132 patienter, baseret på brugen af ​​Wilcoxon-testen). For at imødegå potentielle frafald (estimeret frafaldsrate 10-20%) valgte vi at øge patienttallet til 75 patienter i hver undersøgelsesgruppe.

Ved siden af ​​målparametrene opnås data om hæmodynamisk og respiratorisk funktion samt bedøvelses- og hæmodynamisk behandling (se venligst CRF). Endvidere vil generelle karakteristika som alder, køn, body mass index samt allerede eksisterende tilstande og recepter blive vurderet.

For målvariablerne vil resultaterne blive undersøgt og analyseret deskriptivt (f.eks. kontrolleret for fordeling). Metriske karakteristika (middelværdi og standardafvigelse) samt median- og interkvartilforskel og opnåede frekvenser (med en procentspecifikation) vil blive bestemt. Som en del af den eksplorative analyse vil den strukturelle ligevægt (homogenitet) af behandlingsgrupperne også blive kontrolleret.

Afhængig af fordelingen af ​​observationsværdierne anvendes passende testmetoder.

Resultatet af den statistiske test vil blive kontrolleret for påvirkning af sekundære parametre, da der er mistanke om årsager til hypotension, type og dosering af vasopressorer anvendt under proceduren samt type og dosering af inotrop medicin.

Al analyse vil blive udført ved hjælp af R-Plus scripting (R Core Team (2016). R: Et sprog og et miljø til statistisk databehandling. R Foundation for Statistical Computing, Wien, Østrig, http://www.R-project.org/).

3.7 Fordel - Risikovurdering 3.7.1 Potentiel fordel

Baseret på en kontinuerlig overvågning af yderligere overvågningssystem er en tidlig opdagelse af potentielle livstruende hændelser og akut nyreskade mulig. Dette kan resultere i en optimering af patienternes terapi og et bedre resultat.

3.7.2 Potentielle risici

Det præsenterede studie er et interventionsstudie. De potentielle risici er marginale. Brugen af ​​en ekstra ikke-invasiv overvågning af hjertevolumen er minimal.

Tidspunkterne for blodprøverne til undersøgelsen er i overensstemmelse med rutinemæssig prøvetagning. Ud fra dette er der ingen yderligere risiko for patienten.

3.7.3 Benefit/ Risikoanalyse Fordelen for patienterne er yderligere monitorering, baseret på et ekstra monitoreringsapparat og den superviserende undersøgelseslæge, som kan støtte den behandlende anæstesiolog med information i potentielt kritiske situationer. Derved er det muligt at behandle tidligt målrettet og eventuelt forbedre patientens resultat. I betragtning af de potentielle fordele ved den genererede information for patienten i forhold til de forventede risici, er den gavnlige effekt overbalanceret.

Den forventede vidensgevinst fra denne undersøgelse kunne bruges til at optimere den perioperative pleje.