Ikke-invasiv måling av hypotensjonsprediksjonsindeksen for reduksjon av intraoperativ hypotensjon (Clearsight)

1. Innledning Bakgrunn Blodtrykksovervåking viser en grunnleggende del av perioperativ hemodynamisk vurdering. Fysiologisk er blodtrykket vanligvis nær 120/80 mmHg, men forblir alders- og kjønnsavhengig. På den annen side er hypotensjon ikke klart definert som vist i tidligere studier. Noen studier definerte hypotensjon som et systolisk arterielt blodtrykk (SAP) under 100 mmHg eller et gjennomsnittlig arterielt trykk (MAP) under 60 mmHg. Avhengig av definisjonen av intraoperativ hypotensjon (IOH), kan det forekomme i opptil 38 % av tilfeller av ikke-hjertekirurgi. En annen studie bemerket at 1-års dødeligheten ble økt med 3,6 % for hvert minutt det systoliske blodtrykket var under 80 mmHg og med 1,4 ganger når MAP falt under 55 mmHg i mer enn 10 minutter5. I tillegg ble det i 2015 vist at selv kort varighet av MAP under 55 mmHg er assosiert med høy risiko for akutt nyre (AKI) og myokardskade. Det er klart at mengden av kumulativ intraoperativ hypotensjon under 65-70 mmHg er en svært viktig risikofaktor for postoperative komplikasjoner inkludert AKI, MINS og ytterligere organdysfunksjon.

   Derfor, og som beskrevet ovenfor, viser forekomsten av hypotensjon en vanlig intraoperativ komplikasjon. Årsakene kan finnes i vasodilatasjon, redusert inotropi (f.eks. medikamentindusert) eller intravaskulært volumunderskudd (basert på preoperativ faste og intraoperativt blodtap). Hovedfaktorer som forårsaker IOH er alder, eksisterende sykdommer (f.eks. ASA), operasjonsvarighet, akutthet av kirurgi (f.eks. nødstilfelle), antihypertensive medisiner og anestesi som kombinerer generell, regional anestesi og preoperativ baseline-blodtrykk. Komplikasjoner relatert til IOH kan påvises i de fleste organsystemer hvor nyresvikt utgjør en relevant komplikasjon i den perioperative fasen. Akutt nyreskade (AKI) rammer opptil 25 % av pasientene som går på intensivavdelingen (ICU). En ytterligere studie viste at selv en episode med relativ IOH vanligvis er assosiert med forekomsten av en postkirurgisk AKI (en reduksjon i SBP i forhold til preoperativ verdi viste en signifikant uavhengig prediktor for utviklingen av AKI og RIFLE klasse I og II; oddsratio 1,084 for hver -1 mmHg endring i SAP). Som de sier, er "normotensiv nyresvikt" ikke vanlig og et sjeldent fenomen i fravær av septiske og andre komplikasjoner. Videre var risikoen for AKI relatert til alvorlighetsgraden av IOH med en oddsratio (OR) på 1,03, 95 % KI 1,02-1,04 (p<0,0001) per 1 mmHg reduksjon i minimum MAP ≥ 80 mmHg. For hver ekstra time MAP var mindre enn 70, henholdsvis 60 og 50 mmHg, økte risikoen for AKI med 2 % (OR 1,02, 95 % KI 1,00-1,03, p = 0,0034), 5 % (ELLER 1,05, 95 % KI 1,02-1,08, p = 0,0028), og 22 % (ELLER 1,22, 95 % KI 1,04-1,43, p = 0,0122).

   For tiden viser serumkreatinin og urea de vanligste parametrene som brukes til å oppdage AKI, men det kan ta en dag eller mer før serumkreatininnivået samler seg i blodet til en pasient med AKI. Av denne grunn kan det hende at den ikke gjenspeiler nyreskade i sanntid eller tap av funksjon. For å overvinne denne begrensningen, har cellesyklusstoppbiomarkørene TIMP-2- og IGFBP7-kvantifisering (Nephrocheck) blitt evaluert for påvisning av AKI. Den største fordelen med begge parameterne er muligheten for tidlig oppdagelse av AKI og dets point-of-care design, noe som gjør dem spesielt verdifulle for bruk på intensivavdelingen. Resultatene av NephroCheck-testen er tilgjengelige innen 20 minutter før kliniske tegn på nyresvikt er tydelige. Beviset tyder på at NephroCheck-testen tilbyr en tilstrekkelig sensitivitet (89 % ved grenseverdien på 0,3) for å oppdage kritisk syke pasienter med risiko for AKI.

   Myokardskade etter ikke-hjertekirurgi (MINS) viser et annet negativt utfall assosiert med IOH og setter spesielt pasienter med en alder på 45 år og eldre i fare, og omtrent 1 % av alle pasienter som lider av MINS dør innen 30 dager etter ikke-hjertekirurgi. Vaskulære hendelser hos pasienter med ikke-kardialkirurgisk kohortevaluering-(VISION)-studie identifiserte en signifikant sammenheng mellom forekomsten av MINS og en økt 30-dagers dødelighet (justert hazard ratio: 4,69; 95 % KI, 3,52-6,25). Videre viste en retrospektiv studie av 57 315 ​​pasienter at en reduksjon av MAP under 65 mmHg var progressivt relatert til den postoperative forekomsten av MINS og AKI. På grunn av dens innvirkning på perioperativ dødelighet, er MINS av spesiell interesse som behandlingsmål. Det er definert som myokardskade forårsaket av iskemi innen en tidsperiode på 30 dager etter ikke-hjertekirurgi. Ulike troponinanalyser har blitt introdusert for identifisering av MINS, og av denne grunn brukes en verdi som overstiger 99. persentilen (av en normal referansepopulasjon med en variasjonskoeffisient <10%) som vanligvis brukes for definisjonen i daglig praksis. Ved universitetssykehuset i Giessen høysensitive troponin I-analyser (Siemens Adiva Centaur TNI-analyse, 99. persentil = 47.344 ng/l) brukes for deteksjon av MINS.

   For å redusere forekomsten av IOH, har forskjellige målrettet terapi (GDT) protokoller allerede blitt introdusert med suksess angående reduksjon av postoperative AKI og MINS. Imidlertid brukte disse studiene en invasiv hemodynamisk overvåking som ga en kontinuerlig overvåking av blodtrykket. Derimot resulterer standard ikke-invasiv blodtrykksovervåking i et blind gap mellom to målinger (for det meste tre eller fem minutter). For å takle denne begrensningen har det blitt introdusert forskjellige kontinuerlige ikke-invasive blodtrykksmålingsenheter. Først ble Nexfin-enheten av Edwards Lifesciences Company (Irvine, California, USA) utviklet og viste lovende resultater når det gjelder reduksjon av IOH. I 2012 ble Nexfin-enheten overført til ClearSight-systemet uten å miste sin forebyggende effekt på IOH. Det neste evolusjonelle trinnet med ikke-invasiv overvåking av hjertevolum var å forhindre IOH før de startet ved å bruke hypotensjonsprediksjonsindeksen (HPI). HPI ble først introdusert i 2017 og er i dag sertifisert i USA og Europa. Basert på Edwards overvåkingsplattform, er HPI et overvåkingsverktøy som tar sikte på å forutsi IOH (definert som MAP <65 mmHg i minst ett minutt) opptil 15 minutter før det begynner. Skalaen varierer fra 0 til 100 %, noe som indikerer sannsynligheten for og gjenværende tid til ventende IOH. Den underliggende maskinlæringsbaserte algoritmen bruker analysefunksjoner fra trykkbølgeformen og ble først beregnet fra et stort retrospektivt datasett av kirurgiske pasienter og deretter validert i en prospektiv kohort ved å analysere 1 923 episoder med hypotensjon. I denne studien viste HPI en sensitivitet på 88 % og spesifisitet på 87 % for å forutsi IOH 15 minutter før utbruddet. Siden den gang har egne og studier av andre arbeidsgrupper bekreftet effektiv forebygging av IOH ved bruk av HPI-basert GDT. Frem til i dag var arteriell bølgeformanalyse avhengig av invasiv arteriell måling, men siden Edwards Lifesciences allerede promoterte starten av HPI på ClearSight-plattformen, vil en ikke-invasiv måling snart være mulig.

   Videre, til nå er det ennå ikke bevist at perioperativ bruk av en kontinuerlig ikke-invasiv blodtrykksmåling har en gunstig effekt på pasientens utfall. Spesielt kan en GDT basert på ikke-invasiv blodtrykksmåling ikke bare være i stand til å redusere forekomsten av IOH, men også forekomsten av postoperativ nyresvikt.

   2.1 Studiehypotese 2.1.1 Primær studiehypotese Den perioperative bruken av ikke-invasiv HPI-veiledet GDT reduserer forekomsten av IOH hos pasienter som gjennomgår større traumer og ortopedisk kirurgi.

   2.1.2 Sekundær studiehypotese

   • Peroperativ bruk av ikke-invasiv HPI-veiledet GDT reduserer forekomsten av postoperativ nyresvikt hos pasienter som gjennomgår større traumer og ortopedisk kirurgi.
   • Peroperativ bruk av ikke-invasiv HPI-veiledet GDT reduserer forekomsten av postoperative MINS hos pasienter som gjennomgår store traumer og ortopedisk kirurgi.

   2.2 Studiemål Målet med studien er å undersøke om en hemodynamisk protokoll basert på kontinuerlig ikke-invasiv overvåking av hjerteeffekt (ClearSight-system) sammenlignet med standardbehandling kan redusere forekomsten av IOH, postoperativ AKI og MINS hos pasienter som gjennomgår store traumer og ortopedisk kirurgi.

   2.3 Primære og sekundære endepunkter Primære endepunkter • Intraoperativ hypotensjon (definert som MAP under 65 mmHg)

   o frekvens ((n)/h) av intraoperativ hypotensjon

   o absolutt varighet av intraoperativ hypotensjon

   o relativ varighet (% av total anestesitid) av intraoperativ hypotensjon

   Sekundære endepunkter • Sammensatt endepunkt av enten o Forekomst av en AKI (i henhold til KDIGO-kriteriene12 eller en økning av Nephrocheck; 0,3 (ng/ml)2/1000)

   o Forekomst av MINS (TNI som overstiger 99. persentilen av normalbefolkningen)

3 Metodikk 3.1 Studiedesign Studien er designet som en monosentrisk randomisert prospektiv intervensjonsstudie som sammenligner målrettet hemodynamisk behandling ved bruk av kontinuerlig ikke-invasiv overvåking av hjertevolum (ClearSight-system) med standardbehandling.

3.2 Studiesentre Universitetssykehuset Giessen, Avdeling for anestesiologi og intensivmedisin

3.3 Studiepopulasjon 3.3.1 Studiegrupper Store traumer og ortopedisk kirurgi Pasienter med behov for større traumer ved ortopedisk kirurgi har økt risiko for IOH, hovedsakelig på grunn av indusert blodtap og eksisterende komorbiditeter. Spesielt eldre pasienter er utsatt for brudd i bekkenet og proksimale ekstremiteter og er samtidig sårbare for IOH på grunn av eksisterende kardiovaskulære forhold. Av denne grunn har de behov for en grundig blodtrykkskontroll inkludert GDT basert på kontinuerlig blodtrykksovervåking. Behovet for invasivt blodtrykk kan imidlertid ikke generaliseres for hele pasientkollektivet av større traumer og ortopedisk kirurgi. Av denne grunn kan tilnærmingen med ikke-invasiv overvåking av hjertevolum tilby en trygg og effektiv løsning for disse pasientene.

Studiepopulasjonen er delt inn i to grupper.

1. Intervensjonsgruppe (optimalisering basert på ClearSight-systemet)
2. Kontrollgruppe (standard anestesibehandling) med blindet ClearSight

3.3.2 Inkluderingskriterier

• Pasienter som gjennomgår store traumer eller ortopedisk kirurgi i liggende stilling, som er definert som:

  • Rekonstruktiv kirurgi av bekkenet (f.eks. stabilisering av frakturer)
  • Total hofteprotese
  • Kirurgi av den proksimale femur (f.eks. stabilisering av frakturer)
  • Total kneartroplastikk
  • Kirurgi av ryggraden
• Utførelse av generell anestesi med planlagt varighet på >90 min
• Alder ≥ 45 år 3.3.3 Eksklusjonskriterier

Forhåndsdefinerte eksklusjonskriterier er:

• Planlagt invasiv blodtrykksmåling
• Deltakelse i annen intervensjonsstudie
• Graviditet og ammende mødre
• Kirurgi uten kontrollert mekanisk ventilasjon
• ASA I eller IV
• Arteriell fibrillering
• Allergi mot gelantin 3.3.4 Frafallskriterier
• Tilbaketrekking av pasientens samtykke

3.4 Arbeidsplan 3.4.1 Preoperativ vurdering

Pasienter rekrutteres før operasjon etter kontroll av inklusjons- og eksklusjonskriterier. Informert samtykke innhentes på dette tidspunktet. Pasienter vil bli randomisert 1:1 til de to gruppene etter å ha oppnådd pasientens informerte samtykke. Videre oppnås følgende grunnleggende egenskaper:

• Alder, kjønn, høyde, vekt, ASA-score
• Eksisterende tilstander (hypertensjon, koronar hjertesykdom med og uten historie med hjerteinfarkt, perifer arteriell sykdom, nyresvikt, kronisk obstruktiv lungesykdom, diabetes)
• Tidligere store operasjoner
• Gjeldende forskrivning av medisiner

Videre vil følgende laboratorieresultater oppnås:

• Antall blodceller
• Global koagulasjonsfunksjon (Internationalized Ratio, tromboplastintid, fibrinogennivåer)
• Parametre for nyrefunksjon (kreatinin, urea, Nephrocheck, blod og urin mitokondrielt DNA)
• Parametre for hjertefunksjon (Troponin I, kreatininkinase, myoglobin, natriuretisk hjernepeptid)
• Inflammatoriske parametere (C-reaktivt protein, prokalsitonin)
• Parametre for endotelfunksjon (Angiopoietiner 1 og 2, Syndecan-1 og intercellulært adhesjonsmolekyl-1 (ICAM-1)), Bio-ADM

3.4.2 Tidspunkter Studietidspunktene er definert som følger: før operasjonen så vel som umiddelbart, 24, 72 og 168 timer etter operasjonen (avhengig av varigheten av sykehusoppholdet). Når som helst vil kliniske data, blod og urin bli samlet inn (avhengig av varigheten av sykehusoppholdet).

3.4.3 Perioperativ behandling 3.4.3.1 Induksjon og vedlikehold av anestesi Alle pasienter mottar standard hemodynamisk overvåking (elektrokardiogram, ikke-invasivt blodtrykk og pletysmografi). Ikke-invasivt blodtrykk vil bli målt hvert tredje minutt.

Uavhengig av den randomiserte studiegruppen vil induksjon av anestesi bli utført med fentanyl, propofol og cis-atracurium. Doseringer vil bli valgt i henhold til pasientens alder og kroppsvekt samt eksisterende sykdommer i henhold til vurdering fra behandlende lege. Etter intubasjon ventileres alle pasienter med et tidalvolum på 8 ml/kg ideell kroppsvekt og med hensyn til kapnografien (mål endetidal CO2 på 35-40 mmHg). Kontrollgruppen vil bli administrert i henhold til vår SOP med mål om en MAD > 65mmHg.

3.4.3.2 Håndtering av intervensjonsgruppepasienter Før operasjonen må hvile-hjerteindeks og kontraktilitet (dp/dt) kvantifiseres. For dette formålet vil hjerteindeksen bli målt i løpet av den preoperative natten ved å bruke HPI ClearSight-systemet gjennom et studieteammedlem. En nattlig hjerteindeks er akseptert når mer enn tre pålitelige målinger ble registrert i hvile over en tidsperiode på 60 minutter. Hvis hvile-hjerteindeksen ikke er tilgjengelig gjennom natten fordi pasientens søvn endres av målingene, vil våken hjerteindeks kvantifiseres inntil overvåkingen stoppes for nattesøvnen til pasienten. Denne gjennomsnittlige baseline-målingene (CI og dp/dt) vil da være målkardialindeksen gjennom hele studiealgoritmen (figur 1). I tilfelle ingen søvnmåling var oppnåelig, vil våkenmålingen bli regnet som basislinjeverdi. Intervensjonsperioden for den perioperative studien starter med begynnelsen av anestesi og slutter ved slutten av operasjonen. Intraoperativt gjennomsnittlig arterielt trykk vil opprettholdes på minst 65 mmHg og hjerteindeks og dp/dt vil bli individuelt optimalisert i henhold til GDT-algoritmen.

3.5 Databehandling Datainnsamling utføres konsekvent på forhåndsdefinerte tidspunkter i vårt elektroniske pasientdatabehandlingssystem til en egen studiedatabase (Microsoft Excel).

De innsamlede dataene er pseudonymisert i databasen basert på en tilfeldig nøkkelmetode. Kartet med pasientdata og dekrypteringsnøkler oppbevares i studiesenteret i minst 15 år etter avsluttet studie (publisering). Dataanonymisering utføres med vilje ikke for å gi pasienter muligheten til datainnsikt eller sletting av dataene deres i fremtiden.

Databehandling og evaluering utføres av studieteamet.

3.6 Pasientnummer og biometri Målet med studien er å vise virkningen av ikke-invasiv overvåking av hjertevolum på forekomsten av IOH i en kohort av traumer og ortopedisk kirurgi. Prøvestørrelsesberegning ble utført med hensyn til en fersk studie av Maheshwari et al. som undersøkte effekten av HPI på forebygging av hypotensjon. Denne studien ble valgt fordi det primære endepunktet, henholdsvis definisjonen av hypotensjon (MAP<65 mmHg), var identisk med vår studie, og de undersøkte også ikke-hjertekirurgiske pasienter. I denne studien utgjorde gjennomsnittlig antall hypotensive perioder (gitt som et område under kurven til MAP ≤65 mmHg) for pasienter uten hemodynamisk behandling 34,2 [8,5-112,7] sammenlignet med 32,7 [6,3-102] hos pasienter med hemodynamisk måling. Med sikte på en alfa på 0,05 og en styrke på 0,95, resulterte prøvestørrelsesberegningen i 66 pasienter per studiegruppe (totalt 132 pasienter, basert på bruken av Wilcoxon-testen). For å adressere potensielt frafall (estimert frafallsprosent 10-20%) valgte vi å øke pasienttallet til 75 pasienter i hver studiegruppe.

Ved siden av målparametrene vil data for hemodynamisk og respirasjonsfunksjon bli oppnådd, samt anestesi- og hemodynamisk behandling (se CRF). Videre vil generelle egenskaper som alder, kjønn, kroppsmasseindeks, samt eksisterende tilstander og resepter bli vurdert.

For målvariablene vil resultatene bli undersøkt og analysert beskrivende (f.eks. sjekket for distribusjon). Metriske egenskaper (gjennomsnitt og standardavvik) samt median og interkvartil forskjell og oppnådde frekvenser (med prosentangivelse) vil bli bestemt. Som en del av den eksplorative analysen vil også den strukturelle likevekten (homogeniteten) til behandlingsgruppene bli kontrollert.

Avhengig av fordelingen av observasjonsverdiene brukes hensiktsmessige testmetoder.

Utfallet av den statistiske testingen vil bli kontrollert for påvirkning av sekundære parametere, da det er mistanke om årsaker til hypotensjon, type og dosering av vasopressorer brukt under prosedyren, samt type og dosering av inotrop medisin.

All analyse vil bli gjort ved hjelp av R-Plus-skripting (R Core Team (2016). R: Et språk og miljø for statistisk databehandling. R Foundation for Statistical Computing, Wien, Østerrike, http://www.R-project.org/).

3.7 Nytte - Risikovurdering 3.7.1 Potensiell fordel

Basert på en kontinuerlig overvåking av ekstra overvåkingssystem er en tidlig oppdagelse av potensielle livstruende hendelser og akutt nyreskade mulig. Dette kan resultere i en optimalisering av pasientenes terapi og et bedre resultat.

3.7.2 Potensielle risikoer

Den presenterte studien er en intervensjonsstudie. Den potensielle risikoen er marginal. Bruken av en ekstra ikke-invasiv overvåking av hjertevolum er minimal.

Tidspunktene for blodprøver for studien er i tråd med rutinemessig prøvetaking. Basert på dette er det ingen ekstra risiko for pasienten.

3.7.3 Nytte-/risikoanalyse Fordelen for pasientene er tilleggsovervåking, basert på et ekstra overvåkingsapparat og den overvåkende studielegen, som kan støtte behandlende anestesilege med informasjon i potensielt kritiske situasjoner. Derved er det mulig å behandle tidlig målrettet og eventuelt forbedre pasientens resultat. Tatt i betraktning de potensielle fordelene av den genererte informasjonen for pasienten i forhold til de forventede risikoene, er den fordelaktige effekten overbalansert.

Den forventede kunnskapsgevinsten fra denne studien kan brukes til å optimalisere perioperativ behandling.