Nieinwazyjny pomiar wskaźnika przewidywania niedociśnienia w celu zmniejszenia niedociśnienia śródoperacyjnego (Clearsight)

1. Wprowadzenie Kontekst Monitorowanie ciśnienia krwi stanowi zasadniczą część okołooperacyjnej oceny hemodynamicznej. Fizjologicznie ciśnienie krwi jest zwykle bliskie 120/80 mmHg, ale pozostaje zależne od wieku i płci. Z drugiej strony, jak wykazano w poprzednich badaniach, niedociśnienie nie jest jasno zdefiniowane. W niektórych badaniach niedociśnienie definiowano jako skurczowe ciśnienie tętnicze (SAP) poniżej 100 mmHg lub średnie ciśnienie tętnicze (MAP) poniżej 60 mmHg. W zależności od definicji niedociśnienie śródoperacyjne (IOH) może wystąpić nawet w 38% przypadków niekardiochirurgicznych. W innym badaniu wykazano, że śmiertelność w ciągu roku wzrastała o 3,6% na każdą minutę, gdy skurczowe ciśnienie krwi było poniżej 80 mmHg, i 1,4-krotnie, gdy MAP spadało poniżej 55 mmHg przez ponad 10 minut5. Dodatkowo w 2015 roku wykazano, że nawet krótki czas trwania MAP poniżej 55 mmHg wiąże się z wysokim ryzykiem ostrego uszkodzenia nerek (AKI) i mięśnia sercowego. Jest oczywiste, że wielkość skumulowanego śródoperacyjnego niedociśnienia poniżej 65–70 mmHg jest bardzo ważnym czynnikiem ryzyka powikłań pooperacyjnych, w tym AKI, MINS i dalszej dysfunkcji narządów.

   Dlatego też, jak opisano powyżej, występowanie niedociśnienia jest częstym powikłaniem śródoperacyjnym. Przyczyn można doszukiwać się w rozszerzeniu naczyń, zmniejszonej inotropii (np. wywołanej lekami) lub deficycie objętości wewnątrznaczyniowej (na podstawie głodzenia przedoperacyjnego i śródoperacyjnej utraty krwi). Głównymi czynnikami powodującymi IOH są wiek, istniejące wcześniej choroby (np. ASA), czas trwania operacji, ostrość operacji (np. nagły przypadek), leki przeciwnadciśnieniowe oraz znieczulenie obejmujące znieczulenie ogólne, przewodowe i wyjściowe ciśnienie krwi przedoperacyjne. Powikłania związane z IOH można wykryć w większości układów narządów, a niewydolność nerek stanowi istotne powikłanie w fazie okołooperacyjnej. Ostre uszkodzenie nerek (AKI) dotyka aż do 25% pacjentów przebywających na oddziałach intensywnej terapii (OIOM). Dalsze badanie wykazało, że nawet epizod względnego IOH jest często powiązany z wystąpieniem pooperacyjnej AKI (spadek SBP w stosunku do wartości przedoperacyjnej stanowi istotny niezależny czynnik predykcyjny rozwoju AKI oraz I i II klasy RIFLE; iloraz szans 1,084 na każdą zmianę SAP o -1 mmHg). Jak podają, „normotensyjna niewydolność nerek” nie jest zjawiskiem powszechnym i rzadkim, jeśli nie występują powikłania septyczne i inne. Ponadto ryzyko AKI było powiązane z ciężkością IOH przy ilorazie szans (OR) wynoszącym 1,03, 95% CI 1,02–1,04 (p<0,0001) na 1 mmHg zmniejszenie minimalnego MAP ≥ 80 mmHg. Każda dodatkowa godzina MAP była mniejsza niż 70, odpowiednio 60 i 50 mmHg, ryzyko AKI wzrastało o 2% (OR 1,02, 95% CI 1,00-1,03, p = 0,0034), 5% (OR 1,05, 95% CI 1,02-1,08, p = 0,0028) i 22% (OR 1,22, 95% CI 1,04-1,43, p = 0,0122).

   Obecnie najczęstszymi parametrami używanymi do wykrywania AKI są kreatynina i mocznik w surowicy, ale u pacjenta z AKI może minąć dzień lub dłużej, zanim poziom kreatyniny w surowicy zacznie się gromadzić. Z tego powodu może nie odzwierciedlać uszkodzenia lub utraty funkcji nerek w czasie rzeczywistym. Aby przezwyciężyć to ograniczenie, z powodzeniem przeprowadzono ocenę ilościową biomarkerów zatrzymujących cykl komórkowy TIMP-2 i IGFBP7 (Nephrocheck) pod kątem wykrywania AKI. Główną zaletą obu parametrów jest możliwość wczesnego wykrywania AKI i ich przyłóżkowa konstrukcja, co czyni je szczególnie cennymi w przypadku stosowania na oddziałach intensywnej terapii. Wyniki testu NephroCheck są dostępne w ciągu 20 minut, zanim pojawią się kliniczne objawy niewydolności nerek. Dowody sugerują, że test NephroCheck zapewnia wystarczającą czułość (89% przy wartości odcięcia 0,3) do wykrywania pacjentów w stanie krytycznym z grupy ryzyka AKI.

   Uszkodzenie mięśnia sercowego po operacji niekardiochirurgicznej (MINS) wiąże się z kolejnym niepożądanym skutkiem związanym z IOH i zagraża szczególnie pacjentom w wieku 45 lat i starszym, a około 1% wszystkich pacjentów cierpiących na MINS umiera w ciągu 30 dni po operacji niekardiochirurgicznej. Badanie kohortowe dotyczące zdarzeń naczyniowych u pacjentów poddawanych operacjom niekardiochirurgicznym (VISION) wykazało istotny związek pomiędzy występowaniem MINS a zwiększoną śmiertelnością 30-dniową (skorygowany współczynnik ryzyka: 4,69; 95% CI, 3,52-6,25). Ponadto retrospektywne badanie obejmujące 57 315 ​​pacjentów wykazało, że zmniejszenie MAP poniżej 65 mmHg było stopniowo powiązane z pooperacyjnym występowaniem MINS i AKI. Ze względu na swój wpływ na śmiertelność okołooperacyjną, MINS cieszy się szczególnym zainteresowaniem jako cel leczenia. Definiuje się je jako uszkodzenie mięśnia sercowego spowodowane niedokrwieniem w okresie 30 dni po operacji niekardiochirurgicznej. Do identyfikacji MINS wprowadzono różne oznaczenia troponiny i z tego powodu w codziennej praktyce do definicji powszechnie przyjmuje się wartość przekraczającą 99 percentyl (normalnej populacji referencyjnej ze współczynnikiem zmienności <10%). W Szpitalu Uniwersyteckim w Giessen wykonano wysokoczułe testy na troponinę I (Siemens Adiva Centaur TNI Assay, 99. percentyl = 47,344 ng/l) służą do wykrywania MINS.

   Aby zmniejszyć częstość występowania IOH, z sukcesem wprowadzono już różne protokoły terapii ukierunkowanej na cel (GDT), zmniejszające pooperacyjne AKI i MINS. Jednakże w badaniach tych stosowano inwazyjne monitorowanie hemodynamiczne, które zapewniało ciągłą kontrolę ciśnienia krwi. Natomiast standardowe nieinwazyjne monitorowanie ciśnienia krwi skutkuje ślepą przerwą między dwoma pomiarami (zwykle trzy lub pięć minut). Aby zaradzić temu ograniczeniu, wprowadzono różne urządzenia do ciągłego, nieinwazyjnego monitorowania ciśnienia krwi. Najpierw opracowano urządzenie Nexfin firmy Edwards Lifesciences Company (Irvine, Kalifornia, USA), które wykazało obiecujące wyniki w zakresie redukcji IOH. W 2012 roku urządzenie Nexfin zostało przeniesione do systemu ClearSight, nie tracąc przy tym swojego działania profilaktycznego na IOH. Kolejnym krokiem ewolucyjnym w nieinwazyjnym monitorowaniu rzutu serca było zapobieganie IOH przed ich wystąpieniem za pomocą wskaźnika przewidywania niedociśnienia (HPI). HPI został po raz pierwszy wprowadzony na rynek w 2017 roku i obecnie posiada certyfikaty w Stanach Zjednoczonych i Europie. Oparte na platformie monitorującej Edwarda HPI jest narzędziem monitorującym, którego celem jest przewidzenie IOH (definiowanego jako MAP<65 mmHg przez co najmniej jedną minutę) do 15 minut przed jego wystąpieniem. Skala mieści się w zakresie od 0 do 100%, wskazując prawdopodobieństwo i pozostały czas do zakończenia IOH. Podstawowy algorytm oparty na uczeniu maszynowym wykorzystuje funkcje analizy z krzywej ciśnienia i został najpierw obliczony na podstawie dużego zestawu danych retrospektywnych pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym, a następnie zweryfikowany w prospektywnej kohorcie poprzez analizę 1923 epizodów niedociśnienia. W tym badaniu HPI wykazało czułość 88% i swoistość 87% w przewidywaniu IOH na 15 minut przed jego wystąpieniem. Od tego czasu badania własne i innych grup roboczych potwierdziły skuteczną profilaktykę IOH poprzez stosowanie GDT na bazie HPI. Do dzisiaj analiza kształtu fali tętniczej opierała się na inwazyjnych pomiarach tętnic, ale ponieważ firma Edwards Lifesciences promowała już rozpoczęcie HPI na platformie ClearSight, wkrótce możliwy będzie pomiar nieinwazyjny.

   Co więcej, jak dotąd nie udowodniono, że okołooperacyjne stosowanie ciągłego, nieinwazyjnego monitorowania ciśnienia krwi ma korzystny wpływ na rokowanie pacjenta. Zwłaszcza GDT oparta na nieinwazyjnym monitorowaniu ciśnienia krwi może nie tylko zmniejszyć częstość występowania IOH, ale także występowanie pooperacyjnej niewydolności nerek.

   2.1 Hipoteza badania 2.1.1 Podstawowa hipoteza badawcza Okołooperacyjne stosowanie nieinwazyjnej GDT pod kontrolą HPI zmniejsza częstość występowania IOH u pacjentów poddawanych poważnym urazom i operacjom ortopedycznym.

   2.1.2 Hipoteza badania wtórnego

   • Okołooperacyjne zastosowanie nieinwazyjnej GDT pod kontrolą HPI zmniejsza częstość występowania pooperacyjnej niewydolności nerek u pacjentów poddawanych poważnym urazom i operacjom ortopedycznym.
   • Okołooperacyjne stosowanie nieinwazyjnej GDT pod kontrolą HPI zmniejsza występowanie pooperacyjnego MINS u pacjentów poddawanych poważnym urazom i operacjom ortopedycznym.

   2.2 Cele badania Celem badania jest sprawdzenie, czy protokół hemodynamiczny oparty na ciągłym nieinwazyjnym monitorowaniu rzutu serca (system ClearSight) w porównaniu ze standardową opieką może zmniejszyć częstość występowania IOH, pooperacyjnego AKI i MINS u pacjentów poddawanych poważnym urazom i Chirurgia ortopedyczna.

   2.3 Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe Pierwszorzędowe punkty końcowe • Śródoperacyjne niedociśnienie (zdefiniowane jako MAP poniżej 65 mmHg)

   o częstotliwość ((n)/h) śródoperacyjnego niedociśnienia

   o bezwzględny czas trwania śródoperacyjnego niedociśnienia

   o względny czas trwania (% całkowitego czasu znieczulenia) śródoperacyjnego niedociśnienia

   Drugorzędowe punkty końcowe • Złożony punkt końcowy: o Wystąpienie AKI (zgodnie z kryteriami KDIGO12 lub zwiększenie dawki Nephrocheck; 0,3 (ng/ml)2/1000)

   o Występowanie MINS (TNI przekraczający 99. percentyl normalnej populacji)

3 Metodologia 3.1 Projekt badania Badanie zaprojektowano jako monocentryczne, randomizowane, prospektywne badanie interwencyjne porównujące ukierunkowane na cel leczenie hemodynamiczne z wykorzystaniem ciągłego nieinwazyjnego monitorowania rzutu serca (system ClearSight) z opieką standardową.

3.2 Ośrodki badawcze Szpital Uniwersytecki w Giessen, Oddział Anestezjologii i Intensywnej Terapii Medycznej

3.3 Badana populacja 3.3.1 Grupy badane Poważne urazy i operacje ortopedyczne Pacjenci wymagający poważnych urazów w wyniku operacji ortopedycznej są obciążeni zwiększonym ryzykiem wystąpienia IOH, głównie z powodu indukowanej utraty krwi i istniejących wcześniej chorób współistniejących. Szczególnie pacjenci w podeszłym wieku są narażeni na ryzyko złamań miednicy i bliższych części kończyn, a jednocześnie są podatni na IOH z powodu istniejących wcześniej chorób sercowo-naczyniowych. Z tego powodu potrzebują dogłębnego leczenia ciśnienia krwi, w tym GDT, w oparciu o ciągłe monitorowanie ciśnienia krwi. Jednakże potrzeby stosowania inwazyjnego pomiaru ciśnienia krwi nie można uogólniać na cały zespół pacjentów poddawanych poważnym urazom i operacjom ortopedycznym. Z tego powodu podejście polegające na nieinwazyjnym monitorowaniu rzutu serca może stanowić bezpieczne i skuteczne rozwiązanie dla tych pacjentów.

Badaną populację podzielono na dwie grupy.

1. Grupa interwencyjna (optymalizacja w oparciu o system ClearSight)
2. Grupa kontrolna (standardowe leczenie znieczulające) z zaślepionym ClearSight

3.3.2 Kryteria włączenia

• Pacjenci poddawani poważnym urazom lub operacjom ortopedycznym w pozycji leżącej, którą definiuje się jako:

  • Chirurgia rekonstrukcyjna miednicy (np. stabilizacja złamań)
  • Całkowita alloplastyka stawu biodrowego
  • Chirurgia bliższego końca kości udowej (np. stabilizacja złamań)
  • Całkowita alloplastyka stawu kolanowego
  • Operacja kręgosłupa
• Wykonanie znieczulenia ogólnego o planowanym czasie trwania >90min
• Wiek ≥ 45 lat 3.3.3 Kryteria wyłączenia

Wstępnie zdefiniowane kryteria wykluczenia to:

• Planowane inwazyjne monitorowanie ciśnienia krwi
• Udział w kolejnym badaniu interwencyjnym
• Matki w ciąży i karmiące
• Operacja bez kontrolowanej wentylacji mechanicznej
• ASA I lub IV
• Migotanie tętnic
• Alergia na żelantynę 3.3.4 Kryteria rezygnacji
• Wycofanie zgody pacjenta

3.4 Plan pracy 3.4.1 Ocena przedoperacyjna

Rekrutacja pacjentów przed operacją odbywa się po sprawdzeniu kryteriów włączenia i wyłączenia. W tym momencie uzyskuje się świadomą zgodę. Pacjenci zostaną przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do obu grup po uzyskaniu świadomej zgody pacjenta. Ponadto uzyskuje się następujące podstawowe cechy:

• Wiek, płeć, wzrost, waga, wynik ASA
• Istniejące wcześniej schorzenia (nadciśnienie, choroba niedokrwienna serca z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie lub bez, choroba tętnic obwodowych, niewydolność nerek, przewlekła obturacyjna choroba płuc, cukrzyca)
• Poprzednie duże operacje
• Aktualna recepta na leki

Ponadto uzyskane zostaną następujące wyniki badań laboratoryjnych:

• Liczba krwinek
• Globalna funkcja krzepnięcia (współczynnik umiędzynarodowienia, czas tromboplastyny, poziom fibrynogenu)
• Parametry czynności nerek (kreatynina, mocznik, Nephrocheck, mitochondrialne DNA krwi i moczu)
• Parametry pracy serca (Troponina I, Kinaza Kreatyninowa, Mioglobina, Mózgowy Peptyd Natriuretyczny)
• Parametry zapalne (białko C-reaktywne, prokalcytonina)
• Parametry funkcji śródbłonka (Angiopoetyny 1 i 2, Syndekan-1 i cząsteczka adhezji międzykomórkowej-1 (ICAM-1)), Bio-ADM

3.4.2 Punkty czasowe Punkty czasowe badania definiuje się następująco: przed operacją oraz bezpośrednio, 24, 72 i 168 godzin po operacji (w zależności od czasu pobytu w szpitalu). W dowolnej chwili zostaną pobrane dane kliniczne, krew i mocz (w zależności od czasu pobytu w szpitalu).

3.4.3 Postępowanie okołooperacyjne 3.4.3.1 Wprowadzenie i utrzymanie znieczulenia Wszyscy pacjenci poddawani są standardowemu monitorowaniu hemodynamicznemu (elektrokardiogram, nieinwazyjne badanie ciśnienia krwi i pletyzmografia). Nieinwazyjne ciśnienie krwi będzie mierzone co trzy minuty.

Niezależnie od randomizowanej grupy badawczej indukcja znieczulenia zostanie przeprowadzona za pomocą fentanylu, propofolu i cis-atrakurium. Dawkowanie zostanie dobrane w zależności od wieku i masy ciała pacjenta, a także istniejących wcześniej chorób, po ocenie lekarza prowadzącego. Po intubacji wszyscy pacjenci są wentylowani objętością oddechową 8 ml/kg idealnej masy ciała i z uwzględnieniem kapnografii (docelowe końcowo-wydechowe CO2 35-40 mmHg). Grupa kontrolna będzie prowadzona zgodnie z naszymi SOP, celem uzyskania MAD > 65 mmHg.

3.4.3.2 Postępowanie z pacjentami z grupy interwencyjnej Przed operacją należy określić ilościowo spoczynkowy wskaźnik sercowy i kurczliwość (dp/dt). W tym celu wskaźnik sercowy będzie mierzony w nocy przedoperacyjnej za pomocą systemu HPI ClearSight za pośrednictwem członka zespołu badawczego. Nocny wskaźnik sercowy jest akceptowany, gdy w spoczynku w ciągu 60 minut zarejestrowano więcej niż trzy wiarygodne pomiary. Jeżeli wskaźnik spoczynkowego serca nie jest dostępny przez całą noc, ponieważ pomiary wpływają na sen pacjenta, wskaźnik tętna w stanie czuwania będzie określany ilościowo do czasu zakończenia monitorowania snu nocnego pacjenta. Te średnie pomiary bazowe (CI i dp/dt) będą następnie docelowym wskaźnikiem sercowym w całym algorytmie badania (ryc. 1). W przypadku, gdy nie można było uzyskać pomiaru snu, pomiar czuwania zostanie uznany za wartość bazową. Okres interwencji w ramach badania okołooperacyjnego rozpoczyna się wraz z rozpoczęciem znieczulenia i kończy się wraz z zakończeniem operacji. Śródoperacyjne średnie ciśnienie tętnicze będzie utrzymywane na poziomie co najmniej 65 mmHg, a indeks sercowy i dp/dt będą indywidualnie optymalizowane zgodnie z algorytmem GDT.

3.5 Przetwarzanie danych Gromadzenie danych odbywa się konsekwentnie we wcześniej określonych punktach czasowych w naszym elektronicznym systemie zarządzania danymi pacjentów i umieszczane w oddzielnej bazie danych badań (Microsoft Excel).

Zebrane dane są pseudonimizowane w bazie danych w oparciu o metodę klucza losowego. Karta zawierająca dane pacjenta i klucze do odszyfrowania przechowywana jest w ośrodku badawczym przez co najmniej 15 lat od zakończenia badania (publikacja). Anonimizacja danych nie jest celowo przeprowadzana, aby dać pacjentom możliwość wglądu w dane lub ich usunięcia w przyszłości.

Zarządzaniem danymi i ich oceną zajmuje się zespół badawczy.

3.6 Liczba pacjentów i dane biometryczne Celem badania jest wykazanie wpływu nieinwazyjnego monitorowania rzutu serca na częstość występowania IOH w kohorcie urazów i chirurgii ortopedycznej. Obliczenia wielkości próby przeprowadzono w oparciu o niedawne badanie Maheshwari i in. który badał wpływ HPI na zapobieganie niedociśnieniu. Wybrano to badanie, ponieważ pierwszorzędowy punkt końcowy, czyli definicja niedociśnienia (MAP < 65 mmHg), była identyczna z naszym badaniem i obejmowało ono także pacjentów niekardiochirurgicznych. W tym badaniu średnia liczba okresów hipotensyjnych (wyrażona jako pole pod krzywą MAP ≤65 mmHg) u pacjentów bez leczenia hemodynamicznego wyniosła 34,2 [8,5–112,7] w porównaniu do 32,7 [6,3–102] u pacjentów z pomiarem hemodynamicznym. Przyjmując alfa 0,05 i moc 0,95, obliczenie wielkości próby dało 66 pacjentów na grupę badaną (łącznie 132 pacjentów, na podstawie zastosowania testu Wilcoxona). Aby zaradzić potencjalnemu przerywaniu nauki (szacowany wskaźnik rezygnacji 10–20%), zdecydowaliśmy się zwiększyć liczbę pacjentów do 75 pacjentów w każdej grupie badawczej.

Oprócz parametrów docelowych zostaną uzyskane dane dotyczące funkcji hemodynamicznej i oddechowej oraz postępowania anestezjologicznego i hemodynamicznego (patrz CRF). Ponadto ocenie poddane zostaną ogólne cechy, takie jak wiek, płeć, wskaźnik masy ciała, a także istniejące wcześniej schorzenia i recepty.

W przypadku zmiennych docelowych wyniki zostaną zbadane i przeanalizowane opisowo (np. sprawdzone pod kątem rozkładu). Wyznaczone zostaną charakterystyki metryczne (średnia i odchylenie standardowe), a także różnica mediana i międzykwartylowa oraz uzyskiwane częstotliwości (z podaniem procentowym). W ramach analizy eksploracyjnej sprawdzona zostanie również równowaga strukturalna (jednorodność) grup poddanych zabiegowi.

W zależności od rozkładu wartości obserwacji stosuje się odpowiednie metody badawcze.

Wynik badania statystycznego będzie kontrolowany pod kątem wpływu parametrów wtórnych, w związku z podejrzeniem przyczyn hipotonii, rodzaju i dawkowania leków wazopresyjnych stosowanych podczas zabiegu, a także rodzaju i dawkowania leków inotropowych.

Cała analiza zostanie przeprowadzona przy użyciu skryptów R-Plus (R Core Team (2016). R: Język i środowisko obliczeń statystycznych. R Foundation for Statistical Computing, Wiedeń, Austria, http://www.R-project.org/).

3.7 Korzyści – Ocena ryzyka 3.7.1 Potencjalne korzyści

Dzięki ciągłemu monitorowaniu za pomocą dodatkowego systemu monitorowania możliwe jest wczesne wykrycie zdarzeń potencjalnie zagrażających życiu i ostremu uszkodzeniu nerek. Może to skutkować optymalizacją terapii pacjentów i lepszymi wynikami.

3.7.2 Potencjalne ryzyko

Prezentowane badanie ma charakter interwencyjny. Potencjalne ryzyko jest marginalne. Stosowanie dodatkowego, nieinwazyjnego monitorowania rzutu serca jest minimalne.

Punkty czasowe pobierania próbek krwi do badania są zgodne z rutynowym pobieraniem próbek. Na tej podstawie nie ma dodatkowego ryzyka dla pacjenta.

3.7.3 Analiza korzyści/ryzyka Korzyścią dla pacjentów jest dodatkowe monitorowanie w oparciu o dodatkowe urządzenie monitorujące i nadzorującego lekarza, który może wesprzeć anestezjologa prowadzącego badanie informacjami w potencjalnie krytycznych sytuacjach. Dzięki temu możliwe jest wczesne leczenie ukierunkowane na cel i ewentualnie poprawa wyników leczenia pacjenta. Biorąc pod uwagę potencjalne korzyści wynikające z wygenerowanych informacji dla pacjenta w porównaniu do spodziewanych zagrożeń, korzystny efekt jest przeważony.

Oczekiwany przyrost wiedzy wynikający z tego badania można wykorzystać do optymalizacji opieki okołooperacyjnej.