進行性難治性固形腫瘍におけるペミガチニブ + アファチニブ

包含基準:

すべての患者

• 切除不能または転移性で組織学的に確認された進行性固形腫瘍で、標準的な治療法または緩和策がもはや効果的でないか、研究者の意見では適切または安全ではないと考えられている。
• CLIA またはその他の同様に認定された検査機関で日常的に行われる検査によって決定される、腫瘍組織内の腫瘍プロファイリングにおける FGFR1-3 融合、再構成、活性化変異、または FGFR2 細胞外ドメインのフレーム内欠失。 循環腫瘍 DNA (ctDNA) 分析のみで FGFR 変化が存在する場合、患者は主任研究者の承認を得て適格となる可能性があります。 研究責任者の承認を得て、追加の変異を検討する場合があります。
• 東部協力腫瘍学グループ (ECOG) 0-1。
• 18歳以上。
• 錠剤を飲み込む能力。
• 平均余命 >/= 3 か月
• 研究参加期間中の外来治療、検査室モニタリング、および必要なクリニック訪問に従う能力。
• 胆管癌患者は、進行中の感染の証拠がなく、適切な胆管ドレナージ（研究者の裁量による）を受けていなければなりません。
• 生殖能力のある男性および女性が、治療期間中および治験治療の最後の投与後3か月間、従来の効果的な避妊を遵守する意欲があること。
• RECIST 1.1 によって決定される測定可能な疾患または測定不可能な疾患。

• 適切な臓器機能は次のように定義されます。

  • 肝転移がない場合はALTまたはAST ≤ 3 × ULN、または肝転移が確認されている場合は≤ 5 × ULN
  • ギルバート病がない場合は総ビリルビン ≤ 2.0 × ULN、またはギルバート病がある場合は直接ビリルビンが ≤ ULN である場合の総ビリルビン ≤ 3 × ULN
  • 血清クレアチニン ≤ 1.5 × ULN または計算されたクレアチニン クリアランス ≥ 60ml/min
  • ヘモグロビン ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L)
  • 絶対好中球数 ≥ 1.5 x 109/L
  • 血小板 ≥ 75 x 109/L
  • 参加者が抗凝固療法を受けている場合を除き、INRまたはPT、aPTTまたはPTT ≤ 1.5 × ULN
  • 注: 患者のヘモグロビンレベルを上昇させるための輸血、または登録基準を満たすためのエリスロポエチンまたは G-CSF 療法の開始は、治験薬の初回投与前の 14 日間には許可されません。 患者が初回投与の14日以上前に輸血、エリスロポエチン、またはG-CSF療法を受けた場合、14日間の期間の後、治験治療の初回投与前に上記の血液学的基準を満たさなければなりません。

用量拡大コホート 1: 患者は、以下に加えて、すべての患者について上記の適格基準を満たす必要があります。

• 組織学的または細胞学的に進行性または転移性胆管癌の診断が確認された
• 選択的FGFR阻害剤による治療歴がない
• CLIA またはその他の同様に認定された検査機関で腫瘍生検に対して日常的に行われる検査によって決定される、腫瘍組織内の腫瘍プロファイリングにおける FGFR2 融合、フレーム内再構成、または細胞外ドメインのフレーム内欠失。 FGFR の変化が ctDNA 分析のみで存在する場合、患者は主任研究者の承認を得て適格となる可能性があります。
• 新鮮な腫瘍生検を受けていない患者には、アーカイブされた腫瘍組織サンプルが利用可能です。 利用可能な適切なアーカイブ腫瘍組織がない患者は、新鮮な腫瘍生検を受ける必要があります。 新鮮な生検を安全に実施できない場合、患者は主任研究者の承認を得て適格となる可能性があります。

用量拡大コホート 2: 患者は、以下に加えて、すべての患者について上記の適格基準を満たす必要があります。

• 組織学的または細胞学的に進行性または転移性胆管癌の診断が確認された
• 治療開始前のいずれかの時点で事前の FGFR 阻害剤治療が必要です
• 腫瘍に対して定期的に実施される検査によって決定される、以前のFGFR阻害剤治療から臨床的利益（任意の期間または少なくとも6ヶ月間の安定した疾患の客観的反応）をもたらしたFGFR2融合、フレーム内再構成、または細胞外ドメインのフレーム内欠失CLIA または他の同様の認定を受けた検査機関で生検を行う。 FGFR の変化が ctDNA 分析のみで存在する場合、患者は主任研究者の承認を得て適格となる可能性があります。
• 新鮮な腫瘍生検を受けていない患者に利用可能な、以前の FGFR 阻害剤による進行または不耐性の後に保存された腫瘍組織サンプル。 利用可能な適切なアーカイブ腫瘍組織がない患者は、新鮮な腫瘍生検を受ける必要があります。 新鮮な生検を安全に実施できない場合、患者は主任研究者の承認を得て適格となる可能性があります。

除外基準:

• アファチニブ、ペミガチニブ、またはペミガチニブの賦形剤に対する既知の過敏症
• 以前の FGFR 阻害剤で治療を受けた患者、治験薬の開始から 8 週間以内に ctDNA または生検分析で FGFR2 キナーゼ ドメインに既知の活性化変異がある患者。 8 週間の時点より前の ctDNA または生検分析で見られる FGFR2 キナーゼドメインの活性化変異は、研究代表者との協議後に許可される場合があります。
• 2週間以内の全身または肝臓向けの抗がん療法。またはペミガチニブおよびアファチニブの計画開始前の 4 週間以内に抗がんモノクローナル抗体を投与されている患者。
• 患者には以前の治療による有害事象があり、グレード 1 以下まで回復していない。臨床的に意味のない AE の例外は、主任研究者の意見に基づいて作成できます。
• -ペミガチニブおよびアファチニブの計画開始前4週間以内の大手術（腫瘍生検、胆管ステントまたはカテーテルの留置、および栄養チューブの留置は大規模な外科手術とみなされません）。
• -2週間以内に事前に緩和的非CNS放射線を受けたか、または治験薬の初回投与後4週間以内に拡大照射野放射線を投与された。 被験者はすべての放射線関連毒性から回復しており、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を患っていてはなりません。 以前の放射線治療による線維性肺疾患は、研究代表者の承認があれば許容されます。
• 既知の間質性肺疾患
• 現在のビタミンD欠乏症は、欠乏を補充するために超生理学的(例えば、50,000 IU/週)を必要とする。 ビタミンDサプリメントの摂取は許可されています。
• 臨床的に重要な異所性石灰化/石灰化またはカルシウム-リン恒常性の非腫瘍関連変化の病歴および/または現在の証拠。
• 眼科検査によって確認された臨床的に重大な角膜または網膜障害の病歴および/または現在の証拠
• チャイルド・ピュー B 型および C 型肝硬変
• 研究者の意見では、臨床的に重大であると考えられる慢性の吐き気、嘔吐、または下痢。 これには、主な症状として下痢を伴う重大なまたは最近の胃腸疾患が含まれます。
• -臨床的に重大な活動性吸収不良症候群または治験薬の胃腸吸収に影響を与える可能性のあるその他の状態。
• 現在臨床的に重大な別の原発性悪性腫瘍の病歴があり、転移の可能性がある、または現在積極的な介入が必要な患者（前立腺がんにおけるゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）または黄体形成ホルモン放出ホルモン（LH-RH）アゴニストを除く）乳がんにおけるホルモン療法
• あらゆるグレードの肝性脳症の病歴がある
• 連続穿刺が必要な腹水患者
• 活動性中枢神経系 (CNS) 転移は対象外です。 無症候性または治療済みの脳転移のある患者は、2 か月以上安定していれば参加できます。 軟髄膜疾患の疑いのある患者または確認された患者は、たとえ治療を受けたとしても対象外です。 多形神経膠芽腫（GBM）の患者は対象外です。
• -制御されていない高血圧、うっ血性心不全NYHA分類3、不安定狭心症または制御不良の不整脈などの臨床的に重大な活動性心血管疾患、またはペミガチニブおよびアファチニブの計画開始前6か月以内の心筋梗塞の病歴
• スクリーニング中に実施されたECGでフリデリシアの修正QT間隔（QTcF）> 480ミリ秒、またはトルサード・ド・ポワントの病歴またはQT延長症候群の個人歴または家族歴。薬物誘発性QTcF延長の疑いの修正は、研究者の裁量で、次の場合にのみ試みることができます。問題の薬物を中止するか、QTcF 延長との関連が知られていない別の薬物に切り替えることで臨床的に安全です。
• 活動性で制御されていない全身性の細菌、ウイルス、真菌または寄生虫感染症（爪真菌感染症を除く）、またはその他の臨床的に重要な活動性の疾患プロセスで、治験責任医師および治験依頼者と治験責任医師の意見では、患者が治験に参加することが望ましくない。 慢性疾患のスクリーニングは必要ありません。

• 活動性B型肝炎ウイルス（HBV）

  -- 注: 以下の基準を満たす場合、管理された (治療された) 肝炎は許可されます: HBV に対する抗ウイルス療法は治験薬の初回投与前に少なくとも 1 か月間行われなければならず、HBV ウイルス量は 2000 IU/未満でなければなりません。治験薬の最初の投与前にml（104コピー/ml）。 ウイルス量が2000 IU/ml（104コピー/ml）未満で積極的なHBV療法を受けている患者は、治験治療期間中は抗ウイルス療法を継続する必要がある。

• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の既知の患者、およびHIVに対する抗レトロウイルス療法を受けている患者（抗レトロウイルス薬と治験治療との間の薬物間相互作用の可能性があるため除外されますが、HIV自体は除外されません）。
• 薬物またはアルコールの積極的な使用が既知または疑われている
• 既知の強力なp-gp阻害剤による併用治療。

• -治験治療の最初の投与前の14日または5半減期（いずれか長い方）以内の強力なCYP3A4阻害剤もしくは誘導剤、または中程度のCYP3A4誘導剤の使用。

  -- 注: 中程度の CYP3A4 阻害剤は禁止されていません。

• -研究期間中、または研究介入の最後の投与から30日以内の妊娠。 また、子供を産むことができる男性を含め、治験中に医学的に許容される避妊方法を使用したくない、出産の可能性のある人も除外されます（以下のセクション3.3を参照）。 研究中または研究介入の最後の投与から 30 日以内の授乳および授乳も許可されません。 女性患者は、治験治療を開始する前に、妊娠検査（尿または血清中のB-HCG検査）が陰性でなければなりません。
• 錠剤を飲み込むことができない
• 患者の安全性を損なう、または治験薬の安全性の評価を妨げる可能性があると治験責任医師が判断する、その他の付随する重篤な疾患または臓器系機能不全。 プロトコールに従うことができない患者、または治験責任医師が従う可能性が低いと判断した患者も除外されます。