Pemigatinib + Afatinib nei tumori solidi refrattari avanzati

Criterio di inclusione:

Tutti i pazienti

• Tumore solido avanzato non resecabile o metastatico, confermato istologicamente, in cui le misure curative o palliative standard non sono più efficaci o non sono considerate appropriate o sicure secondo il parere dello sperimentatore.
• Fusione FGFR1-3, riarrangiamento, mutazione attivante o delezioni in-frame del dominio extracellulare FGFR2 sul profilo tumorale nel tessuto tumorale, come determinato mediante test eseguiti di routine presso un laboratorio CLIA o altro laboratorio certificato in modo simile. Se l'alterazione FGFR è presente solo nell'analisi del DNA tumorale circolante (ctDNA), il paziente può essere idoneo con l'approvazione dello sperimentatore principale. Ulteriori mutazioni possono essere prese in considerazione previa approvazione dello sperimentatore principale.
• Gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) 0-1.
• Almeno 18 anni di età.
• Capacità di deglutire le compresse.
• Aspettativa di vita >/=3 mesi
• Capacità di rispettare il trattamento ambulatoriale, il monitoraggio di laboratorio e le visite cliniche richieste per tutta la durata della partecipazione allo studio.
• I pazienti con colangiocarcinoma devono avere un adeguato drenaggio biliare (a discrezione dello sperimentatore), senza evidenza di infezione in corso.
• Disponibilità di uomini e donne con potenziale riproduttivo a osservare un controllo delle nascite convenzionale ed efficace per la durata del trattamento e per 3 mesi successivi all'ultima dose del trattamento in studio.
• Malattia misurabile o non misurabile come determinato da RECIST 1.1.

• Funzione organica adeguata definita come:

  • ALT o AST ≤ 3 × ULN in assenza di metastasi epatiche, OPPURE ≤ 5 × ULN con metastasi epatiche documentate
  • Bilirubina totale ≤ 2,0 × ULN in assenza della malattia di Gilbert, OPPURE ≤ 3 × ULN con la malattia di Gilbert, a condizione che la bilirubina diretta sia ≤ ULN
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN OPPURE clearance della creatinina calcolata ≥ 60 ml/min
  • Emoglobina ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l)
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L
  • Piastrine ≥ 75 x 109/L
  • INR o PT, aPTT o PTT ≤ 1,5 × ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante
  • NOTA: le trasfusioni per aumentare il livello di emoglobina di un paziente o l'inizio della terapia con eritropoietina o G-CSF per soddisfare i criteri di arruolamento non sono consentiti nei 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio. Se un paziente riceve trasfusioni, eritropoietina o terapia con G-CSF ≥ 14 giorni prima della prima dose, i criteri ematologici sopra elencati devono essere soddisfatti dopo la finestra di 14 giorni e prima della prima dose della terapia in studio

Coorte di espansione della dose 1: i pazienti devono soddisfare i criteri di ammissibilità di cui sopra per tutti i pazienti oltre a quanto segue:

• Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di colangiocarcinoma avanzato o metastatico
• Nessun trattamento precedente con un inibitore selettivo del FGFR
• Fusione FGFR2, riarrangiamento in-frame o delezione in-frame del dominio extracellulare sul profilo del tumore nel tessuto tumorale come determinato mediante test eseguiti di routine sulla biopsia tumorale presso un CLIA o altro laboratorio certificato in modo simile. Se l'alterazione FGFR è presente solo all'analisi del ctDNA, il paziente può essere idoneo con l'approvazione dello sperimentatore principale.
• Un campione di tessuto tumorale archiviato è disponibile nei pazienti non sottoposti a biopsia tumorale fresca. I pazienti che non dispongono di tessuto tumorale d'archivio adeguato devono essere sottoposti a una nuova biopsia tumorale. Se una nuova biopsia non può essere eseguita in sicurezza, il paziente può essere idoneo con l'approvazione dello sperimentatore principale.

Coorte di espansione della dose 2: i pazienti devono soddisfare i criteri di ammissibilità di cui sopra per tutti i pazienti oltre a quanto segue:

• Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di colangiocarcinoma avanzato o metastatico
• È necessario un trattamento preventivo con un inibitore dell’FGFR in qualsiasi momento prima dell’inizio del trattamento
• Fusione FGFR2, riarrangiamento in-frame o delezione in-frame del dominio extracellulare per cui hanno tratto beneficio clinico (risposta obiettiva di qualsiasi durata o malattia stabile per almeno 6 mesi) da una precedente terapia con inibitori dell'FGFR, come determinato dai test eseguiti di routine sul tumore biopsia presso un CLIA o altro laboratorio certificato in modo simile. Se l'alterazione FGFR è presente solo all'analisi del ctDNA, il paziente può essere idoneo con l'approvazione dello sperimentatore principale
• Un campione di tessuto tumorale archiviato dopo la progressione o l'intolleranza a un precedente inibitore dell'FGFR disponibile in pazienti non sottoposti a biopsia tumorale fresca. I pazienti che non dispongono di tessuto tumorale d'archivio adeguato devono essere sottoposti a una nuova biopsia tumorale. Se una nuova biopsia non può essere eseguita in sicurezza, il paziente può essere idoneo con l'approvazione dello sperimentatore principale.

Criteri di esclusione:

• Ipersensibilità nota ad afatinib o pemigatinib o agli eccipienti di pemigatinib
• Per i pazienti trattati con un precedente inibitore di FGFR, quelli con mutazione/i attivante/i nota/i nel dominio della chinasi FGFR2 all'analisi del ctDNA o della biopsia entro 8 settimane dall'inizio dei farmaci in studio; l'attivazione di mutazioni nel dominio della chinasi FGFR2 osservate all'analisi del ctDNA o della biopsia prima del timepoint di 8 settimane può essere consentita previa discussione con il PI dello studio.
• Terapia antitumorale sistemica o diretta al fegato entro 2 settimane; o anticorpo monoclonale antitumorale entro 4 settimane prima dell'inizio programmato di pemigatinib e afatinib.
• Il paziente presenta eventi avversi derivanti dalla terapia precedente che non si sono risolti a ≤ grado 1; eccezioni per eventi avversi non clinicamente significativi possono essere fatte con il contributo del ricercatore principale.
• Intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti l'inizio programmato di pemigatinib e afatinib (la biopsia tumorale, il posizionamento di stent o catetere biliare e il posizionamento di una sonda per l'alimentazione non sono considerati interventi chirurgici maggiori).
• Hanno ricevuto precedenti radiazioni palliative non al sistema nervoso centrale entro 2 settimane o radiazioni a campo esteso somministrate entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio. I soggetti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non necessitare di corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. La malattia polmonare fibrotica derivante da precedente radioterapia è ammissibile con l'approvazione dello studio PI.
• Malattia polmonare interstiziale preesistente nota
• Attuale ipovitaminosi D che richiede farmaci sovrafisiologici (ad esempio 50.000 UI/settimana) per ricostituire la carenza. Sono ammessi integratori di vitamina D.
• Anamnesi e/o evidenza attuale di mineralizzazione/calcificazione ectopica clinicamente significativa o alterazione non correlata al tumore dell'omeostasi del calcio-fosforo.
• Anamnesi e/o evidenza attuale di disturbo corneale o retinico clinicamente significativo confermato da esame oftalmologico
• Cirrosi Child-Pugh B e C
• Nausea, vomito o diarrea cronici considerati clinicamente significativi secondo il parere dello sperimentatore. Ciò include disturbi gastrointestinali significativi o recenti con diarrea come sintomo principale
• Sindrome da malassorbimento attivo clinicamente significativa o altra condizione che potrebbe influenzare l'assorbimento gastrointestinale del farmaco in studio.
• Pazienti con una storia di un altro tumore maligno primario che è attualmente clinicamente significativo e che presenta potenziale metastasi o che attualmente richiede un intervento attivo (ad eccezione degli agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) o dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LH-RH) nel cancro alla prostata o Terapia ormonale nel cancro al seno
• Avere una storia di encefalopatia epatica di qualsiasi grado
• Pazienti con ascite che necessitano di paracentesi seriali
• Le metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) non sono ammissibili. I pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche e trattate possono partecipare a condizione che siano stabili per ≥ 2 mesi. I pazienti con malattia leptomeningea sospetta o confermata non sono eleggibili anche se trattati. I pazienti affetti da glioblastoma multiforme (GBM) non sono eleggibili.
• Malattia cardiovascolare attiva clinicamente significativa come ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia classificazione NYHA 3, angina instabile o aritmia scarsamente controllata o storia di infarto miocardico nei 6 mesi precedenti l'inizio programmato di pemigatinib e afatinib
• Intervallo QT corretto di Fridericia (QTcF) > 480 ms all'ECG condotto durante lo screening, o storia di torsioni di punta o storia personale o familiare di sindrome del QT prolungato. La correzione del sospetto prolungamento del QTcF indotto da farmaci può essere tentata a discrezione dello sperimentatore e solo se clinicamente sicuro farlo con la sospensione del farmaco incriminato o con il passaggio a un altro farmaco non noto per essere associato al prolungamento del QTcF.
• Infezione batterica, virale, fungina o parassitaria sistemica attiva non controllata (ad eccezione dell'infezione fungina delle unghie) o altro processo patologico attivo clinicamente significativo che, a giudizio dello sperimentatore e dello sperimentatore sponsor, rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.

• Virus dell'epatite B attivo (HBV)

  -- Nota: l'epatite controllata (trattata) sarà consentita se soddisfano i seguenti criteri: la terapia antivirale per l'HBV deve essere somministrata per almeno 1 mese prima della prima dose del farmaco in studio e la carica virale dell'HBV deve essere inferiore a 2000 UI/ ml (104 copie/ml) prima della prima dose del farmaco in studio. Quelli in terapia attiva per l'HBV con cariche virali inferiori a 2000 UI/ml (104 copie/ml) dovranno rimanere in terapia antivirale per tutta la durata del trattamento in studio.

• Virus noto dell'immunodeficienza umana (HIV) e in terapia antiretrovirale per l'HIV (escluso a causa di potenziali interazioni farmacologiche tra i farmaci antiretrovirali e il trattamento in studio, ma l'HIV stesso non costituisce un'esclusione).
• Consumo attivo noto o sospetto di droghe o alcol
• Trattamento concomitante con noti potenti inibitori della p-gp.

• Uso di qualsiasi potente inibitore o induttore del CYP3A4 o induttore moderato del CYP3A4 entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose del trattamento in studio.

  -- Nota: gli inibitori moderati del CYP3A4 non sono vietati

• Gravidanza durante lo studio o entro 30 giorni dall'ultima dose dell'intervento in studio. Sono inoltre escluse tutte le persone in età fertile, compresi gli uomini in grado di generare un figlio, che non sono disposte a utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico durante lo studio (vedere la sezione 3.3 di seguito). Non sono inoltre consentiti l'allattamento al seno durante lo studio o entro 30 giorni dall'ultima dose dell'intervento in studio. Le pazienti di sesso femminile devono avere un test di gravidanza negativo (test B-HCG nelle urine o nel siero) prima di iniziare il trattamento in studio.
• Impossibile deglutire le pillole
• Qualsiasi altra malattia grave concomitante o disfunzione d'organo che, a giudizio dello sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza del paziente o interferirebbe con la valutazione della sicurezza del farmaco in studio. Sono esclusi anche i pazienti che non sono in grado o che lo sperimentatore ritiene improbabile che rispettino il protocollo.