Pemigatinib + Afatinib i avancerade refraktära fasta tumörer

Inklusionskriterier:

Alla patienter

• Ooperbar eller metastaserande, histologiskt bekräftad avancerad solid tumör, där standardkurativa eller palliativa åtgärder inte längre är effektiva eller inte anses lämpliga eller säkra enligt utredarens uppfattning.
• FGFR1-3-fusion, omarrangemang, aktiverande mutation eller FGFR2 extracellulära domän-deletioner i läsramen på tumörprofilering i tumörvävnad som bestämts genom testning som rutinmässigt utförs vid ett CLIA eller annat liknande certifierat laboratorium. Om FGFR-förändringen är närvarande på enbart cirkulerande tumör-DNA (ctDNA)-analys, kan patienten vara berättigad med godkännande från huvudforskaren. Ytterligare mutationer kan övervägas med huvudforskarens godkännande.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Minst 18 år.
• Förmåga att svälja tabletter.
• Förväntad livslängd >/=3 månader
• Förmåga att följa poliklinisk behandling, laboratorieövervakning och erforderliga klinikbesök under hela studiedeltagandet.
• Patienter med kolangiokarcinom måste ha adekvat galldränage (enligt prövarens bedömning), utan tecken på pågående infektion.
• Viljan hos män och kvinnor med reproduktionspotential att observera konventionell och effektiv preventivmedel under behandlingens varaktighet och i 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Mätbar eller icke-mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1.

• Adekvat organfunktion definierad som:

  • ALAT eller ASAT ≤ 3 × ULN i frånvaro av levermetastaser, ELLER ≤ 5 × ULN med dokumenterade levermetastaser
  • Totalt bilirubin ≤ 2,0 × ULN i frånvaro av Gilberts sjukdom, ELLER ≤ 3 × ULN med Gilberts sjukdom förutsatt att direkt bilirubin är ≤ ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN ELLER beräknat kreatininclearance ≥ 60 ml/min
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L)
  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 109/L
  • Trombocyter ≥ 75 x 109/L
  • INR eller PT, aPTT eller PTT ≤ 1,5 × ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling
  • OBS: Transfusioner för att öka en patients hemoglobinnivå eller initiering av erytropoietin- eller G-CSF-behandling för att uppfylla inskrivningskriterierna är inte tillåtna under de 14 dagarna före den första dosen av studieläkemedlet. Om en patient får transfusioner, erytropoietin- eller G-CSF-behandling ≥ 14 dagar före den första dosen, måste de hematologiska kriterierna ovan uppfyllas efter 14-dagarsfönstret och före den första dosen av studieterapin

Dosexpansionskohort 1: Patienter bör uppfylla behörighetskriterierna ovan för alla patienter utöver följande:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av avancerad eller metastaserande kolangiokarcinom
• Ingen tidigare behandling med en selektiv FGFR-hämmare behandling
• FGFR2-fusion, in-frame-omarrangemang eller extracellulär domän i-frame-deletion på tumörprofilering i tumörvävnad som bestämts genom testning som rutinmässigt utförs på tumörbiopsi vid en CLIA eller annat liknande certifierat laboratorium. Om FGFR-ändringen är närvarande på enbart ctDNA-analys, kan patienten vara berättigad med godkännande från huvudprövare.
• Ett arkiverat tumörvävnadsprov är tillgängligt hos patienter som inte genomgår ny tumörbiopsi. Patienter som inte har tillräcklig arkivtumörvävnad tillgänglig måste genomgå en ny tumörbiopsi. Om en ny biopsi inte kan utföras på ett säkert sätt, kan patienten vara berättigad med godkännande från huvudutredaren.

Dosexpansionskohort 2: Patienter bör uppfylla behörighetskriterierna ovan för alla patienter utöver följande:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av avancerad eller metastaserande kolangiokarcinom
• Föregående behandling med FGFR-hämmare när som helst innan behandlingsstart krävs
• FGFR2-fusion, in-frame-omarrangemang eller extracellulär domän i-frame-deletion för vilken de erhållit klinisk nytta (objektivt svar av valfri varaktighet eller stabil sjukdom i minst 6 månader) från tidigare FGFR-hämmarebehandling, som fastställts genom testning som rutinmässigt utförs på tumör biopsi vid ett CLIA eller annat liknande certifierat laboratorium. Om FGFR-förändringen är närvarande på enbart ctDNA-analys, kan patienten vara berättigad med godkännande från huvudutredaren
• Ett arkiverat tumörvävnadsprov efter progression på eller intolerans av tidigare FGFR-hämmare tillgänglig hos patienter som inte genomgår ny tumörbiopsi. Patienter som inte har tillräcklig arkivtumörvävnad tillgänglig måste genomgå en ny tumörbiopsi. Om en ny biopsi inte kan utföras på ett säkert sätt, kan patienten vara berättigad med godkännande från huvudutredaren.

Exklusions kriterier:

• Känd överkänslighet mot afatinib eller pemigatinib eller hjälpämnen av pemigatinib
• För patienter som behandlats med en tidigare FGFR-hämmare, de med känd(a) aktiverande mutation(er) i FGFR2-kinasdomänen på ctDNA eller biopsianalys inom 8 veckor efter start av studieläkemedel; aktiverande mutationer i FGFR2-kinasdomänen som ses på ctDNA eller biopsianalys före 8-veckors tidpunkt kan tillåtas efter diskussion med studiens PI.
• Systemisk eller leverinriktad anticancerterapi inom 2 veckor; eller monoklonal anticancerantikropp inom 4 veckor före planerad start av pemigatinib och afatinib.
• Patienten har biverkningar från tidigare behandling som inte har försvunnit till ≤ grad 1; undantag för icke-kliniskt meningsfulla biverkningar kan göras med input från huvudutredaren.
• Större operation inom 4 veckor före planerad start av pemigatinib och afatinib (tumörbiopsi, gallstent- eller kateterplacering och placering av matningsslang anses inte vara större kirurgiska ingrepp).
• Fick tidigare palliativ icke-CNS-strålning inom 2 veckor eller utsträckt fältstrålning administrerad inom 4 veckor efter första dosen av studieläkemedlet. Försökspersonerna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. Fibrotisk lungsjukdom från tidigare strålbehandling är tillåten med godkännande av studiens PI.
• Känd redan existerande interstitiell lungsjukdom
• Aktuell hypovitaminos D som kräver suprafysiologisk (t.ex. 50 000 IE/vecka) för att fylla på bristen. D-vitamintillskott är tillåtna.
• Historik och/eller aktuella bevis på kliniskt signifikant ektopisk mineralisering/förkalkning eller icke-tumörrelaterad förändring av kalcium-fosfor homeostas.
• Anamnes och/eller aktuella bevis på kliniskt signifikant hornhinne- eller retinalstörning bekräftad genom oftalmologisk undersökning
• Child-Pugh B och C cirros
• Kroniskt illamående, kräkningar eller diarré anses vara kliniskt signifikant enligt utredarens åsikt. Detta inkluderar betydande eller nyligen genomförda gastrointestinala störningar med diarré som ett huvudsymptom
• Kliniskt signifikant aktivt malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som sannolikt påverkar gastrointestinal absorption av studieläkemedlet.
• Patienter med en historia av en annan primär malignitet som för närvarande är kliniskt signifikant och som har potential för metastaser eller som för närvarande kräver aktiv intervention (förutom gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) eller luteiniserande hormonfrisättande hormon (LH-RH) agonister vid prostatacancer eller hormonbehandling vid bröstcancer
• Har tidigare haft hepatisk encefalopati av vilken grad som helst
• Patienter med ascites som kräver seriella paracenteser
• Metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS) är inte berättigade. Patienter med asymtomatiska och behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila i ≥ 2 månader. Patienter med misstänkt eller bekräftad leptomeningeal sjukdom är inte berättigade även om de behandlas. Patienter med glioblastoma multiforme (GBM) är inte behöriga.
• Kliniskt signifikant, aktiv hjärt-kärlsjukdom såsom okontrollerad hypertoni, kongestiv hjärtsvikt NYHA-klassificering av 3, instabil angina eller dåligt kontrollerad arytmi, eller historia av hjärtinfarkt inom 6 månader före planerad start av pemigatinib och afatinib
• Fridericias korrigerade QT-intervall (QTcF) > 480 ms på EKG utfört under screening, eller historia av torsades de pointes eller personlig eller familjehistoria med förlängt QT-syndrom. Korrigering av misstänkt läkemedelsinducerad QTcF-förlängning kan göras efter utredarens gottfinnande och endast om kliniskt säkert att göra det med antingen utsättande av det kränkande läkemedlet eller byte till ett annat läkemedel som inte är känt för att vara associerat med QTcF-förlängning.
• Aktiv okontrollerad systemisk bakteriell, virus-, svamp- eller parasitisk infektion (förutom svampinfektion), eller annan kliniskt signifikant aktiv sjukdomsprocess som enligt utredaren och sponsor-utredaren gör det oönskat för patienten att delta i försöket. Screening för kroniska tillstånd krävs inte.

• Aktivt hepatit B-virus (HBV)

  -- Obs: Kontrollerad (behandlad) hepatit kommer att tillåtas om de uppfyller följande kriterier: antiviral terapi för HBV måste ges i minst 1 månad före första dosen av studieläkemedlet, och HBV-virusmängden måste vara mindre än 2000 IE/ ml (104 kopior/ml) före den första dosen av studieläkemedlet. De som får aktiv HBV-behandling med virusmängder under 2 000 IE/ml (104 kopior/ml) bör stanna på antiviral terapi under hela studiebehandlingen.

• Känt humant immunbristvirus (HIV) och på antiretroviral terapi för HIV (utesluts på grund av potentiella läkemedelsinteraktioner mellan antiretrovirala läkemedel och studiebehandling men HIV i sig är inte ett undantag).
• Känt eller misstänkt aktivt drog- eller alkoholbruk
• Samtidig behandling med känd stark p-gp-hämmare.

• Användning av någon potent CYP3A4-hämmare eller -inducerare eller måttliga CYP3A4-inducerare inom 14 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre) före den första dosen av studiebehandlingen.

  -- Obs: Måttliga CYP3A4-hämmare är inte förbjudna

• Graviditet under studien eller inom 30 dagar efter den sista dosen av studieintervention. Undantagna är också alla personer i fertil ålder, inklusive män som kan bli far till ett barn, som inte är villiga att använda en medicinskt godtagbar preventivmetod under prövningen (se nedan avsnitt 3.3). Amning och amning under studien eller inom 30 dagar efter den sista dosen av studieintervention är inte heller tillåten. Kvinnliga patienter måste ha ett negativt graviditetstest (B-HCG-test i urin eller serum) innan studiebehandlingen påbörjas.
• Kan inte svälja piller
• Varje annan samtidig allvarlig sjukdom eller dysfunktion i organsystemet som enligt utredaren antingen skulle äventyra patientsäkerheten eller störa utvärderingen av studieläkemedlets säkerhet. Patienter som inte kan eller bedöms av utredaren som osannolikt att följa protokollet är också uteslutna.