Pemigatinib + Afatinib i avancerede refraktære solide tumorer

Inklusionskriterier:

Alle patienter

• Ikke-operabel eller metastatisk, histologisk bekræftet fremskreden solid tumor, hvor standardkurative eller palliative foranstaltninger ikke længere er effektive eller ikke anses for passende eller sikre efter investigatorens mening.
• FGFR1-3-fusion, omarrangering, aktiverende mutation eller FGFR2 ekstracellulært domæne-in-frame deletioner på tumorprofilering i tumorvæv som bestemt ved testning, der rutinemæssigt udføres på et CLIA eller andet tilsvarende certificeret laboratorium. Hvis FGFR-ændringen er til stede på cirkulerende tumor-DNA (ctDNA)-analyse alene, kan patienten være berettiget med principal investigator-godkendelse. Yderligere mutationer kan overvejes med hovedforskerens godkendelse.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Mindst 18 år.
• Evne til at sluge tabletter.
• Forventet levetid >/=3 måneder
• Evne til at overholde ambulant behandling, laboratorieovervågning og påkrævede klinikbesøg i løbet af undersøgelsesdeltagelsen.
• Patienter med kolangiocarcinom skal have tilstrækkelig galdedrænage (efter investigators skøn), uden tegn på igangværende infektion.
• Vilje hos mænd og kvinder med reproduktionspotentiale til at observere konventionel og effektiv prævention under behandlingens varighed og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Målbar eller ikke-målbar sygdom som bestemt af RECIST 1.1.

• Tilstrækkelig organfunktion defineret som:

  • ALT eller ASAT ≤ 3 × ULN i fravær af levermetastaser, ELLER ≤ 5 × ULN med dokumenterede levermetastaser
  • Total bilirubin ≤ 2,0 × ULN i fravær af Gilberts sygdom, ELLER ≤ 3 × ULN med Gilberts sygdom, forudsat at direkte bilirubin er ≤ ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN ELLER beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min.
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L)
  • Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 109/L
  • Blodplader ≥ 75 x 109/L
  • INR eller PT, aPTT eller PTT ≤ 1,5 × ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling
  • BEMÆRK: Transfusioner for at øge en patients hæmoglobinniveau eller initiering af erythropoietin- eller G-CSF-behandling for at opfylde tilmeldingskriterierne er ikke tilladt i de 14 dage forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis en patient modtager transfusioner, erythropoietin- eller G-CSF-behandling ≥ 14 dage før den første dosis, skal de hæmatologiske kriterier, der er anført ovenfor, være opfyldt efter 14-dages vinduet og før den første dosis af undersøgelsesterapi

Dosisudvidelseskohorte 1: Patienter skal opfylde ovenstående kriterier for berettigelse for alle patienter ud over følgende:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af fremskreden eller metastatisk cholangiocarcinom
• Ingen forudgående behandling med en selektiv FGFR-hæmmerbehandling
• FGFR2-fusion, in-frame-omlejring eller ekstracellulært domæne-in-frame-deletion på tumorprofilering i tumorvæv som bestemt ved testning, der rutinemæssigt udføres på tumorbiopsi på et CLIA eller andet tilsvarende certificeret laboratorium. Hvis FGFR-ændringen er til stede på ctDNA-analyse alene, kan patienten være berettiget med principal investigator-godkendelse.
• En arkiveret tumorvævsprøve er tilgængelig hos patienter, der ikke gennemgår frisk tumorbiopsi. Patienter, der ikke har tilstrækkeligt arkivtumorvæv tilgængeligt, skal gennemgå en frisk tumorbiopsi. Hvis en frisk biopsi ikke kan udføres sikkert, kan patienten være berettiget med principal investigator-godkendelse.

Dosisudvidelseskohorte 2: Patienter skal opfylde ovenstående kriterier for berettigelse for alle patienter ud over følgende:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af fremskreden eller metastatisk cholangiocarcinom
• Forudgående FGFR-hæmmerbehandling på et hvilket som helst tidspunkt før behandlingsstart er påkrævet
• FGFR2-fusion, in-frame-omlejring eller ekstracellulært domæne-in-frame-deletion, for hvilke de opnåede klinisk fordel (objektiv respons af enhver varighed eller stabil sygdom i mindst 6 måneder) fra tidligere FGFR-hæmmerbehandling, som bestemt ved test, der rutinemæssigt udføres på tumor biopsi på et CLIA eller andet tilsvarende certificeret laboratorium. Hvis FGFR-ændringen er til stede på ctDNA-analyse alene, kan patienten være berettiget med principal investigator-godkendelse
• En arkiveret tumorvævsprøve efter progression på eller intolerance af tidligere FGFR-hæmmere tilgængelig hos patienter, der ikke gennemgår frisk tumorbiopsi. Patienter, der ikke har tilstrækkeligt arkivtumorvæv tilgængeligt, skal gennemgå en frisk tumorbiopsi. Hvis en frisk biopsi ikke kan udføres sikkert, kan patienten være berettiget med principal investigator-godkendelse.

Ekskluderingskriterier:

• Kendt overfølsomhed over for afatinib eller pemigatinib eller hjælpestoffer af pemigatinib
• For patienter behandlet med en tidligere FGFR-hæmmer, dem med kendt(e) aktiverende mutation(er) i FGFR2-kinasedomænet på ctDNA eller biopsianalyse inden for 8 uger efter start af undersøgelseslægemidler; aktiverende mutationer i FGFR2-kinasedomænet set på ctDNA eller biopsianalyse forud for 8-ugers tidspunkt kan tillades efter diskussion med undersøgelsens PI.
• Systemisk eller leverrettet anticancerbehandling inden for 2 uger; eller anticancer monoklonalt antistof inden for 4 uger før planlagt start af pemigatinib og afatinib.
• Patienten har uønskede hændelser fra tidligere behandling, som ikke er forsvundet til ≤ grad 1; undtagelser for ikke-klinisk meningsfulde AE'er kan foretages med input fra den primære investigator.
• Større operation inden for 4 uger før planlagt start af pemigatinib og afatinib (tumorbiopsi, galdestent- eller kateterplacering og ernæringsrørplacering betragtes ikke som større kirurgiske indgreb).
• Modtaget tidligere palliativ ikke-CNS-stråling inden for 2 uger eller udvidet feltstråling administreret inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet. Forsøgspersoner skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke have behov for kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. Fibrotisk lungesygdom fra tidligere strålebehandling er tilladt med godkendelse af undersøgelsens PI.
• Kendt allerede eksisterende interstitiel lungesygdom
• Aktuel hypovitaminose D, der kræver suprafysiologisk (f.eks. 50.000 IE/ugentlig) for at genopbygge mangelen. D-vitamintilskud er tilladt.
• Anamnese og/eller aktuelle beviser for klinisk signifikant ektopisk mineralisering/kalcificering eller ikke-tumorrelateret ændring af calcium-fosfor-homeostase.
• Anamnese og/eller aktuelle tegn på klinisk signifikant hornhinde- eller nethindelidelse bekræftet ved oftalmologisk undersøgelse
• Child-Pugh B og C skrumpelever
• Kronisk kvalme, opkastning eller diarré anses for at være klinisk signifikant efter investigators mening. Dette omfatter betydelige eller nylige mave-tarmlidelser med diarré som et hovedsymptom
• Klinisk signifikant aktivt malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der sandsynligvis vil påvirke gastrointestinal absorption af undersøgelseslægemidlet.
• Patienter med en anamnese med en anden primær malignitet, som i øjeblikket er klinisk signifikant, og som har potentiale for metastaser eller i øjeblikket kræver aktiv intervention (bortset fra gonadotropin-releasing hormon (GnRH) eller luteiniserende hormon-releasing hormon (LH-RH) agonister i prostatacancer eller hormonbehandling ved brystkræft
• Har en historie med hepatisk encefalopati af enhver grad
• Patienter med ascites, der kræver serielle paracenteser
• Metastaser fra det aktive centralnervesystem (CNS) er ikke kvalificerede. Patienter med asymptomatiske og behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile i ≥ 2 måneder. Patienter med mistanke om eller bekræftet leptomeningeal sygdom er ikke kvalificerede, selvom de behandles. Patienter med glioblastoma multiforme (GBM) er ikke kvalificerede.
• Klinisk signifikant, aktiv kardiovaskulær sygdom, såsom ukontrolleret hypertension, kongestivt hjertesvigt NYHA-klassificering på 3, ustabil angina eller dårligt kontrolleret arytmi eller anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før planlagt start af pemigatinib og afatinib
• Fridericias korrigerede QT-interval (QTcF) > 480 ms på EKG udført under screening, eller historie med torsades de pointes eller personlig eller familiehistorie med forlænget QT-syndrom. Korrektion af formodet lægemiddelinduceret QTcF-forlængelse kan forsøges efter investigators skøn og kun hvis klinisk sikkert at gøre det med enten seponering af det krænkende lægemiddel eller skift til et andet lægemiddel, der ikke vides at være forbundet med QTcF-forlængelse.
• Aktiv ukontrolleret systemisk bakteriel, viral, svampe- eller parasitinfektion (undtagen ved neglesvamp), eller anden klinisk signifikant aktiv sygdomsproces, som efter investigator og sponsor-investigator gør det uønsket for patienten at deltage i forsøget. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.

• Aktiv hepatitis B-virus (HBV)

  -- Bemærk: Kontrolleret (behandlet) hepatitis vil være tilladt, hvis de opfylder følgende kriterier: antiviral behandling for HBV skal gives i mindst 1 måned før første dosis af undersøgelseslægemidlet, og HBV viral load skal være mindre end 2000 IE/ ml (104 kopier/ml) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Dem i aktiv HBV-behandling med viral belastning under 2000 IE/ml (104 kopier/ml) bør forblive på antiviral terapi under hele undersøgelsesbehandlingen.

• Kendt human immundefektvirus (HIV) og på antiretroviral behandling for HIV (udelukket på grund af potentielle lægemiddel-interaktioner mellem antiretrovirale lægemidler og undersøgelsesbehandling, men HIV i sig selv er ikke en udelukkelse).
• Kendt eller mistænkt aktivt stof- eller alkoholbrug
• Samtidig behandling med kendt stærk p-gp-hæmmer.

• Brug af potente CYP3A4-hæmmere eller -inducere eller moderate CYP3A4-induktorer inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

  -- Bemærk: Moderate CYP3A4-hæmmere er ikke forbudt

• Graviditet under undersøgelsen eller inden for 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention. Alle personer i den fødedygtige alder er også udelukket, herunder mænd, der er i stand til at blive far til et barn, som ikke er villige til at bruge en medicinsk acceptabel præventionsmetode under forsøget (se nedenfor afsnit 3.3). Amning og amning under undersøgelsen eller inden for 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention er heller ikke tilladt. Kvindelige patienter skal have en negativ graviditetstest (B-HCG-test i urin eller serum) inden studiebehandling påbegyndes.
• Ude af stand til at sluge piller
• Enhver anden samtidig alvorlig sygdom eller dysfunktion i organsystemet, som efter investigatoren enten ville kompromittere patientsikkerheden eller interferere med evalueringen af ​​undersøgelseslægemidlets sikkerhed. Patienter, der ikke er i stand til eller vurderes af investigator som usandsynlige, at de vil overholde protokollen, er også udelukket.