Pemigatynib + Afatynib w zaawansowanych, opornych na leczenie guzach litych

Kryteria przyjęcia:

Wszyscy Pacjenci

• Nieoperacyjny lub przerzutowy, zaawansowany guz lity potwierdzony histologicznie, w przypadku którego standardowe metody lecznicze lub paliatywne nie są już skuteczne lub w opinii badacza nie są uważane za odpowiednie lub bezpieczne.
• Fuzja, rearanżacja, mutacja aktywująca FGFR1-3 lub delecje w ramce domeny zewnątrzkomórkowej FGFR2 w profilowaniu nowotworu w tkance nowotworowej, jak określono na podstawie testów rutynowo wykonywanych w CLIA lub innym podobnie certyfikowanym laboratorium. Jeżeli zmiana FGFR zostanie wykryta wyłącznie w analizie krążącego DNA guza (ctDNA), pacjent może kwalifikować się do badania za zgodą głównego badacza. Można rozważyć dodatkowe mutacje za zgodą głównego badacza.
• Wschodnia Spółdzielcza Grupa Onkologiczna (ECOG) 0-1.
• Co najmniej 18 lat.
• Możliwość połykania tabletek.
• Oczekiwana długość życia >/= 3 miesiące
• Zdolność do przestrzegania leczenia ambulatoryjnego, monitorowania badań laboratoryjnych i wymaganych wizyt w klinice przez czas udziału w badaniu.
• Pacjenci z rakiem dróg żółciowych muszą mieć zapewniony odpowiedni drenaż dróg żółciowych (według uznania badacza) i nie mogą występować objawy trwającej infekcji.
• Gotowość mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym do stosowania konwencjonalnej i skutecznej kontroli urodzeń przez cały czas trwania leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Choroba mierzalna lub niemierzalna zgodnie z RECIST 1.1.

• Odpowiednia funkcja narządów określona jako:

  • ALT lub AST ≤ 3 × GGN przy braku przerzutów do wątroby, LUB ≤ 5 × GGN przy udokumentowanych przerzutach do wątroby
  • Bilirubina całkowita ≤ 2,0 × GGN w przypadku braku choroby Gilberta LUB ≤ 3 × GGN w przypadku choroby Gilberta, pod warunkiem, że bilirubina bezpośrednia wynosi ≤ GGN
  • Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × GGN LUB obliczony klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L)
  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,5 x 109/l
  • Płytki krwi ≥ 75 x 109/l
  • INR lub PT, aPTT lub PTT ≤ 1,5 × ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe
  • UWAGA: Transfuzje w celu zwiększenia poziomu hemoglobiny u pacjenta lub rozpoczęcie terapii erytropoetyną lub G-CSF w celu spełnienia kryteriów włączenia nie są dozwolone w ciągu 14 dni poprzedzających pierwszą dawkę badanego leku. Jeśli pacjent otrzymuje transfuzje, terapię erytropoetyną lub G-CSF ≥ 14 dni przed pierwszą dawką, wymienione powyżej kryteria hematologiczne muszą zostać spełnione po 14-dniowym oknie i przed pierwszą dawką badanego leku

Kohorta 1 ze zwiększeniem dawki: Pacjenci powinni spełniać powyższe kryteria kwalifikacyjne dla wszystkich pacjentów, oprócz następujących:

• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzona diagnoza zaawansowanego lub przerzutowego raka dróg żółciowych
• Brak wcześniejszego leczenia selektywnym inhibitorem FGFR
• Fuzja FGFR2, rearanżacja w ramce lub delecja domeny zewnątrzkomórkowej w ramce odczytu w profilowaniu nowotworu w tkance nowotworowej, jak określono na podstawie badań rutynowo wykonywanych podczas biopsji guza w CLIA lub innym podobnie certyfikowanym laboratorium. Jeżeli zmiana FGFR zostanie wykryta wyłącznie w analizie ctDNA, pacjent może kwalifikować się do badania za zgodą głównego badacza.
• U pacjentów nie poddawanych biopsji świeżego guza dostępna jest zarchiwizowana próbka tkanki nowotworowej. Pacjenci, którzy nie mają dostępnej odpowiedniej archiwalnej tkanki nowotworowej, muszą przejść biopsję świeżego guza. Jeżeli nie można bezpiecznie wykonać świeżej biopsji, pacjent może kwalifikować się za zgodą głównego badacza.

Kohorta 2 ze zwiększeniem dawki: Pacjenci powinni spełniać powyższe kryteria kwalifikacyjne dla wszystkich pacjentów, oprócz następujących:

• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzona diagnoza zaawansowanego lub przerzutowego raka dróg żółciowych
• Wymagane jest wcześniejsze leczenie inhibitorem FGFR w dowolnym momencie przed rozpoczęciem leczenia
• Fuzja FGFR2, rearanżacja w ramce odczytu lub delecja domeny zewnątrzkomórkowej w ramce odczytu, dla których uzyskano korzyść kliniczną (obiektywna odpowiedź o dowolnym czasie trwania lub stabilna choroba przez co najmniej 6 miesięcy) z wcześniejszej terapii inhibitorem FGFR, jak określono w badaniach rutynowo przeprowadzanych na nowotworze biopsję w CLIA lub innym podobnie certyfikowanym laboratorium. Jeżeli zmiana FGFR zostanie wykryta wyłącznie w analizie ctDNA, pacjent może kwalifikować się do badania za zgodą głównego badacza
• Zarchiwizowana próbka tkanki nowotworowej po progresji lub nietolerancji wcześniejszego inhibitora FGFR, dostępna u pacjentów nie poddawanych biopsji świeżego guza. Pacjenci, którzy nie mają dostępnej odpowiedniej archiwalnej tkanki nowotworowej, muszą przejść biopsję świeżego guza. Jeżeli nie można bezpiecznie wykonać świeżej biopsji, pacjent może kwalifikować się za zgodą głównego badacza.

Kryteria wyłączenia:

• Znana nadwrażliwość na afatynib, pemigatynib lub substancje pomocnicze pemigatynibu
• W przypadku pacjentów leczonych wcześniej inhibitorem FGFR, pacjentów ze znaną mutacją(ami) aktywującą w domenie kinazy FGFR2 w badaniu ctDNA lub biopsji w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia podawania badanych leków; aktywujące mutacje w domenie kinazy FGFR2 widoczne w analizie ctDNA lub biopsji przed 8-tygodniowym punktem czasowym mogą być dopuszczone po dyskusji z kierownikiem badania.
• Ogólnoustrojowa lub ukierunkowana na wątrobę terapia przeciwnowotworowa w ciągu 2 tygodni; lub przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne w ciągu 4 tygodni przed planowanym rozpoczęciem leczenia pemigatynibem i afatynibem.
• U pacjenta wystąpiły działania niepożądane związane z wcześniejszym leczeniem, które nie ustąpiły do ​​stopnia ≤ 1; po uzyskaniu informacji od głównego badacza można dokonać wyjątków dla zdarzeń niepożądanych niemających znaczenia klinicznego.
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed planowanym rozpoczęciem leczenia pemigatynibem i afatynibem (biopsja guza, umieszczenie stentu lub cewnika do dróg żółciowych oraz założenie rurki do karmienia nie są uważane za poważne zabiegi chirurgiczne).
• Otrzymał wcześniejsze paliatywne napromienianie inne niż OUN w ciągu 2 tygodni lub napromienianie o rozszerzonym polu działania podane w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanego leku. Uczestnicy muszą wyzdrowieć po wszystkich toksycznościach związanych z promieniowaniem, nie wymagają stosowania kortykosteroidów i nie przebyli popromiennego zapalenia płuc. Zwłóknienie płuc spowodowane wcześniejszą radioterapią jest dopuszczalne za zgodą badania PI.
• Znana istniejąca wcześniej śródmiąższowa choroba płuc
• Obecna hipowitaminoza D wymagająca podawania suprafizjologicznego (np. 50 000 jm/tydzień) w celu uzupełnienia niedoboru. Dozwolone są suplementy witaminy D.
• Historia i/lub aktualne dowody na klinicznie istotną ektopową mineralizację/zwapnienie lub niezwiązane z nowotworem zmiany homeostazy wapniowo-fosforowej.
• Historia i/lub aktualne dowody klinicznie istotnego zaburzenia rogówki lub siatkówki potwierdzone badaniem okulistycznym
• Marskość wątroby typu B i C w skali Childa-Pugha
• Przewlekłe nudności, wymioty lub biegunka uważane za istotne klinicznie w opinii badacza. Obejmuje to istotne lub niedawno przebyte zaburzenia żołądkowo-jelitowe z biegunką jako głównym objawem
• Klinicznie istotny aktywny zespół złego wchłaniania lub inny stan, który może wpływać na wchłanianie badanego leku z przewodu pokarmowego.
• Pacjenci z innym pierwotnym nowotworem złośliwym w wywiadzie, który jest obecnie klinicznie istotny i może powodować przerzuty lub obecnie wymaga aktywnej interwencji (z wyjątkiem stosowania agonistów hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) lub agonisty hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LH-RH) w leczeniu raka prostaty lub terapia hormonalna w raku piersi
• Czy w przeszłości występowała encefalopatia wątrobowa dowolnego stopnia
• Pacjenci z wodobrzuszem wymagający seryjnych paracentez
• Aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nie kwalifikują się. W badaniu mogą brać udział pacjenci z bezobjawowymi i leczonymi przerzutami do mózgu, pod warunkiem że ich stan jest stabilny przez ≥ 2 miesiące. Pacjenci z podejrzeniem lub potwierdzoną chorobą opon mózgowo-rdzeniowych nie kwalifikują się, nawet jeśli są leczeni. Pacjenci z glejakiem wielopostaciowym (GBM) nie kwalifikują się.
• Klinicznie istotna, aktywna choroba układu krążenia, taka jak niekontrolowane nadciśnienie, zastoinowa niewydolność serca, klasyfikacja 3 według NYHA, niestabilna dławica piersiowa lub źle kontrolowana arytmia lub zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed planowanym rozpoczęciem leczenia pemigatynibem i afatynibem
• Skorygowany odstęp QT (QTcF) Fridericii > 480 ms w EKG wykonanym podczas badania przesiewowego lub torsade de pointes w wywiadzie lub zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie u pacjenta lub w jego rodzinie. Próbę skorygowania podejrzenia wydłużenia QTcF wywołanego lekiem można podjąć według uznania badacza i tylko pod warunkiem, że klinicznie bezpieczne, poprzez odstawienie leku powodującego naruszenie lub zmianę leku na inny, o którym nie wiadomo, czy wiąże się z wydłużeniem odstępu QTcF.
• Aktywna, niekontrolowana ogólnoustrojowa infekcja bakteryjna, wirusowa, grzybicza lub pasożytnicza (z wyjątkiem grzybicy paznokci) lub inny istotny klinicznie aktywny proces chorobowy, który w opinii badacza i sponsora-badacza powoduje, że udział pacjenta w badaniu jest niepożądany. Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane.

• Aktywny wirus zapalenia wątroby typu B (HBV)

  -- Uwaga: kontrolowane (leczone) zapalenie wątroby będzie dozwolone, jeśli spełni następujące kryteria: leczenie przeciwwirusowe przeciwko HBV musi być prowadzone przez co najmniej 1 miesiąc przed pierwszą dawką badanego leku, a miano wirusa HBV musi być mniejsze niż 2000 IU/ ml (104 kopie/ml) przed pierwszą dawką badanego leku. Osoby stosujące aktywną terapię HBV z wiremią poniżej 2000 IU/ml (104 kopii/ml) powinny kontynuować terapię przeciwwirusową przez cały okres leczenia objętego badaniem.

• Znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) i będący w trakcie leczenia przeciwretrowirusowego HIV (wykluczone ze względu na potencjalne interakcje lekowe między lekami przeciwretrowirusowymi a badanym leczeniem, ale sam wirus HIV nie jest wykluczeniem).
• Znane lub podejrzewane aktywne używanie narkotyków lub alkoholu
• Jednoczesne leczenie znanym silnym inhibitorem p-gp.

• Stosowanie jakichkolwiek silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku.

  -- Uwaga: umiarkowane inhibitory CYP3A4 nie są zabronione

• Ciąża w trakcie badania lub w ciągu 30 dni od ostatniej dawki interwencji badawczej. Wyłączone są również osoby w wieku rozrodczym, w tym mężczyźni mogący spłodzić dziecko, którzy nie wyrażają zgody na stosowanie medycznie akceptowalnych metod antykoncepcji w trakcie badania (patrz punkt 3.3 poniżej). Niedozwolona jest także laktacja i karmienie piersią w trakcie badania lub w ciągu 30 dni od ostatniej dawki interwencji badawczej. Pacjentki muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (test B-HCG w moczu lub surowicy) przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
• Nie można połykać tabletek
• Jakakolwiek inna współistniejąca poważna choroba lub dysfunkcja układu narządów, która w opinii badacza zagrażałaby bezpieczeństwu pacjenta lub zakłócałaby ocenę bezpieczeństwa badanego leku. Wykluczeni są także pacjenci niezdolni lub uznani przez badacza za mało prawdopodobne, aby przestrzegać protokołu.