Pemigatinib + Afatinib bei fortgeschrittenen refraktären soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

Alle Patienten

• Nicht resezierbarer oder metastatischer, histologisch bestätigter fortgeschrittener solider Tumor, bei dem standardmäßige kurative oder palliative Maßnahmen nicht mehr wirksam sind oder nach Ansicht des Prüfers nicht als angemessen oder sicher angesehen werden.
• FGFR1-3-Fusion, Umlagerung, aktivierende Mutation oder In-Frame-Deletionen der extrazellulären FGFR2-Domäne bei der Tumorprofilierung im Tumorgewebe, wie durch Tests bestimmt, die routinemäßig in einem CLIA oder einem anderen ähnlich zertifizierten Labor durchgeführt werden. Wenn die FGFR-Veränderung allein bei der Analyse zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) vorhanden ist, kann der Patient mit Zustimmung des Hauptprüfers für die Behandlung geeignet sein. Zusätzliche Mutationen können mit Zustimmung des Hauptprüfers in Betracht gezogen werden.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• Fähigkeit, Tabletten zu schlucken.
• Lebenserwartung >/=3 Monate
• Fähigkeit, ambulante Behandlung, Laborüberwachung und erforderliche Klinikbesuche für die Dauer der Studienteilnahme einzuhalten.
• Patienten mit Cholangiokarzinom müssen über eine ausreichende Gallendrainage verfügen (nach Ermessen des Prüfers) und dürfen keine Anzeichen einer anhaltenden Infektion aufweisen.
• Bereitschaft von Männern und Frauen mit reproduktivem Potenzial, während der Behandlungsdauer und für 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine konventionelle und wirksame Empfängnisverhütung einzuhalten.
• Messbare oder nicht messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1.

• Angemessene Organfunktion definiert als:

  • ALT oder AST ≤ 3 × ULN ohne Lebermetastasen, ODER ≤ 5 × ULN mit dokumentierten Lebermetastasen
  • Gesamtbilirubin ≤ 2,0 × ULN ohne Morbus Gilbert, ODER ≤ 3 × ULN bei Morbus Gilbert, vorausgesetzt, dass das direkte Bilirubin ≤ ULN ist
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN ODER berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l)
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/L
  • Blutplättchen ≥ 75 x 109/L
  • INR oder PT, aPTT oder PTT ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine gerinnungshemmende Therapie
  • HINWEIS: Transfusionen zur Erhöhung des Hämoglobinspiegels eines Patienten oder der Beginn einer Erythropoietin- oder G-CSF-Therapie zur Erfüllung der Aufnahmekriterien sind in den 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments nicht zulässig. Wenn ein Patient ≥ 14 Tage vor der ersten Dosis Transfusionen, Erythropoetin oder G-CSF-Therapie erhält, müssen die oben aufgeführten hämatologischen Kriterien nach dem 14-Tage-Fenster und vor der ersten Dosis der Studientherapie erfüllt sein

Dosiserweiterungskohorte 1: Patienten sollten die oben genannten Zulassungskriterien für alle Patienten zusätzlich zu den folgenden erfüllen:

• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen oder metastasierten Cholangiokarzinoms
• Keine vorherige Behandlung mit einem selektiven FGFR-Inhibitor
• FGFR2-Fusion, In-Frame-Rearrangement oder extrazelluläre Domänen-In-Frame-Deletion bei der Tumorprofilierung im Tumorgewebe, wie durch routinemäßig durchgeführte Tests zur Tumorbiopsie in einem CLIA oder einem anderen ähnlich zertifizierten Labor bestimmt. Wenn die FGFR-Veränderung allein in der ctDNA-Analyse vorhanden ist, kann der Patient mit Zustimmung des Hauptprüfers für die Studie in Frage kommen.
• Bei Patienten, die sich keiner frischen Tumorbiopsie unterziehen, steht eine archivierte Tumorgewebeprobe zur Verfügung. Patienten, bei denen nicht ausreichend Archivtumorgewebe zur Verfügung steht, müssen sich einer neuen Tumorbiopsie unterziehen. Wenn eine neue Biopsie nicht sicher durchgeführt werden kann, kann der Patient mit Genehmigung des Hauptprüfers möglicherweise dafür geeignet sein.

Dosiserweiterungskohorte 2: Patienten sollten die oben genannten Zulassungskriterien für alle Patienten zusätzlich zu den folgenden erfüllen:

• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen oder metastasierten Cholangiokarzinoms
• Eine vorherige Behandlung mit FGFR-Inhibitoren zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Beginn der Behandlung ist erforderlich
• FGFR2-Fusion, In-Frame-Rearrangement oder extrazelluläre Domänen-In-Frame-Deletion, für die sie einen klinischen Nutzen (objektive Reaktion von beliebiger Dauer oder stabile Erkrankung für mindestens 6 Monate) aus einer vorherigen FGFR-Inhibitor-Therapie erzielten, wie durch routinemäßig am Tumor durchgeführte Tests ermittelt Biopsie in einem CLIA oder einem anderen ähnlich zertifizierten Labor. Wenn die FGFR-Veränderung allein in der ctDNA-Analyse vorhanden ist, kann der Patient mit Zustimmung des Hauptprüfers für die Studie in Frage kommen
• Eine archivierte Tumorgewebeprobe nach Progression oder Unverträglichkeit eines vorherigen FGFR-Inhibitors, verfügbar bei Patienten, die sich keiner frischen Tumorbiopsie unterziehen. Patienten, bei denen nicht ausreichend Archivtumorgewebe zur Verfügung steht, müssen sich einer neuen Tumorbiopsie unterziehen. Wenn eine neue Biopsie nicht sicher durchgeführt werden kann, kann der Patient mit Genehmigung des Hauptprüfers möglicherweise dafür geeignet sein.

Ausschlusskriterien:

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Afatinib oder Pemigatinib oder die sonstigen Bestandteile von Pemigatinib
• Für Patienten, die zuvor mit einem FGFR-Inhibitor behandelt wurden, Patienten mit bekannten aktivierenden Mutationen in der FGFR2-Kinasedomäne gemäß ctDNA- oder Biopsieanalyse innerhalb von 8 Wochen nach Beginn der Studienmedikamente; Aktivierende Mutationen in der FGFR2-Kinasedomäne, die in der ctDNA- oder Biopsieanalyse vor dem 8-Wochen-Zeitpunkt beobachtet wurden, können nach Rücksprache mit dem Studienleiter zulässig sein.
• Systemische oder auf die Leber gerichtete Krebstherapie innerhalb von 2 Wochen; oder monoklonaler Antikrebs-Antikörper innerhalb von 4 Wochen vor dem geplanten Beginn der Behandlung mit Pemigatinib und Afatinib.
• Der Patient hat unerwünschte Ereignisse aus der vorherigen Therapie, die nicht auf ≤ Grad 1 abgeklungen sind; Ausnahmen für nicht klinisch bedeutsame Nebenwirkungen können mit Unterstützung des Hauptprüfarztes gemacht werden.
• Größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 4 Wochen vor dem geplanten Beginn der Pemigatinib- und Afatinib-Behandlung (Tumorbiopsie, Platzierung eines Gallenstents oder -katheters sowie Platzierung einer Ernährungssonde gelten nicht als größere chirurgische Eingriffe).
• Wurde innerhalb von 2 Wochen zuvor mit einer palliativen Nicht-ZNS-Bestrahlung oder innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments mit einer erweiterten Feldbestrahlung behandelt. Die Probanden müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, dürfen keine Kortikosteroide benötigen und dürfen keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine fibrotische Lungenerkrankung aufgrund einer vorangegangenen Strahlentherapie ist mit Genehmigung des Studien-PI zulässig.
• Bekannte vorbestehende interstitielle Lungenerkrankung
• Aktuelle Hypovitaminose D erfordert supraphysiologische Gabe (z. B. 50.000 IE/Woche), um den Mangel auszugleichen. Vitamin-D-Ergänzungen sind erlaubt.
• Anamnese und/oder aktuelle Hinweise auf eine klinisch signifikante ektopische Mineralisierung/Verkalkung oder eine nicht tumorbedingte Veränderung der Calcium-Phosphor-Homöostase.
• Anamnese und/oder aktuelle Hinweise auf eine klinisch signifikante Hornhaut- oder Netzhauterkrankung, bestätigt durch augenärztliche Untersuchung
• Child-Pugh-B- und C-Zirrhose
• Chronische Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall, die nach Ansicht des Prüfarztes als klinisch bedeutsam gelten. Dazu gehören schwerwiegende oder kürzlich aufgetretene Magen-Darm-Erkrankungen mit Durchfall als Hauptsymptom
• Klinisch signifikantes aktives Malabsorptionssyndrom oder eine andere Erkrankung, die wahrscheinlich die gastrointestinale Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigt.
• Patienten mit einer Vorgeschichte einer anderen primären bösartigen Erkrankung, die aktuell klinisch bedeutsam ist und das Potenzial für Metastasen hat oder derzeit eine aktive Intervention erfordert (außer bei Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) oder Luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon (LH-RH)-Agonisten bei Prostatakrebs oder Hormontherapie bei Brustkrebs
• Vorgeschichte einer hepatischen Enzephalopathie jeglichen Grades
• Patienten mit Aszites, die eine serielle Parazentese benötigen
• Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) sind nicht förderfähig. Patienten mit asymptomatischen und behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie seit ≥ 2 Monaten stabil sind. Patienten mit vermuteter oder bestätigter leptomeningealer Erkrankung sind selbst bei Behandlung nicht teilnahmeberechtigt. Patienten mit Glioblastoma multiforme (GBM) sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Klinisch signifikante, aktive Herz-Kreislauf-Erkrankung wie unkontrollierter Bluthochdruck, Herzinsuffizienz NYHA-Klassifizierung 3, instabile Angina pectoris oder schlecht kontrollierte Arrhythmie oder Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor dem geplanten Beginn der Behandlung mit Pemigatinib und Afatinib
• Fridericias korrigiertes QT-Intervall (QTcF) > 480 ms im während des Screenings durchgeführten EKG oder Vorgeschichte von Torsades de Pointes oder persönliche oder familiäre Vorgeschichte eines verlängerten QT-Syndroms. Eine Korrektur einer vermuteten medikamenteninduzierten QTcF-Verlängerung kann nach Ermessen des Prüfarztes und nur dann versucht werden, wenn Dies ist klinisch sicher, indem entweder das betreffende Arzneimittel abgesetzt oder auf ein anderes Arzneimittel umgestellt wird, von dem nicht bekannt ist, dass es mit einer QTcF-Verlängerung einhergeht.
• Aktive unkontrollierte systemische bakterielle, virale, pilzliche oder parasitäre Infektion (mit Ausnahme einer Nagelpilzinfektion) oder ein anderer klinisch bedeutsamer aktiver Krankheitsprozess, der nach Ansicht des Prüfarztes und des Sponsor-Prüfers die Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht macht. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.

• Aktives Hepatitis-B-Virus (HBV)

  -- Hinweis: Kontrollierte (behandelte) Hepatitis ist zulässig, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllt: Eine antivirale Therapie gegen HBV muss mindestens 1 Monat vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verabreicht werden und die HBV-Viruslast muss weniger als 2000 IE/ betragen. ml (104 Kopien/ml) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Personen, die eine aktive HBV-Therapie mit einer Viruslast unter 2000 IE/ml (104 Kopien/ml) erhalten, sollten während der gesamten Studienbehandlung weiterhin eine antivirale Therapie erhalten.

• Bekanntes humanes Immundefizienzvirus (HIV) und eine antiretrovirale Therapie gegen HIV (ausgeschlossen aufgrund möglicher Wechselwirkungen zwischen antiretroviralen Medikamenten und Studienbehandlung, HIV selbst ist jedoch kein Ausschluss).
• Bekannter oder vermuteter aktiver Drogen- oder Alkoholkonsum
• Gleichzeitige Behandlung mit bekanntermaßen starken p-gp-Inhibitoren.

• Verwendung wirksamer CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren oder mäßiger CYP3A4-Induktoren innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

  -- Hinweis: Moderate CYP3A4-Hemmer sind nicht verboten

• Schwangerschaft während der Studie oder innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis der Studienintervention. Ebenfalls ausgeschlossen sind Personen im gebärfähigen Alter, darunter auch zeugungsfähige Männer, die während der Studie nicht bereit sind, eine medizinisch akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 3.3 unten). Stillen und Stillen während der Studie oder innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis der Studienintervention sind ebenfalls nicht gestattet. Bei weiblichen Patientinnen muss vor Beginn der Studienbehandlung ein negativer Schwangerschaftstest (B-HCG-Test im Urin oder Serum) vorliegen.
• Tabletten können nicht geschluckt werden
• Jede andere damit einhergehende schwere Erkrankung oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes entweder die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Bewertung der Sicherheit des Studienmedikaments beeinträchtigen würde. Patienten, die das Protokoll nicht einhalten können oder vom Prüfer als unwahrscheinlich erachtet werden, werden ebenfalls ausgeschlossen.