진행성 난치성 고형 종양에서의 페미가티닙 + 아파티닙

포함 기준:

모든 환자

• 표준 치료 또는 완화 조치가 더 이상 효과적이지 않거나 조사자의 의견으로 적절하거나 안전하지 않은 것으로 간주되는 절제 불가능하거나 전이성이 있고 조직학적으로 확인된 진행성 고형 종양.
• CLIA 또는 기타 유사하게 인증된 실험실에서 정기적으로 수행되는 테스트를 통해 결정된 종양 조직의 종양 프로파일링에 대한 FGFR1-3 융합, 재배열, 활성화 돌연변이 또는 FGFR2 세포외 도메인 인프레임 삭제. 순환 종양 DNA(ctDNA) 분석에서만 FGFR 변형이 존재하는 경우, 환자는 주요 연구자의 승인을 받을 자격이 있을 수 있습니다. 주요 연구자의 승인을 받아 추가 돌연변이를 고려할 수 있습니다.
• 동부 종양학 협력 그룹(ECOG) 0-1.
• 최소 18세 이상.
• 정제를 삼키는 능력.
• 기대 수명 >/=3개월
• 연구 참여 기간 동안 외래 환자 치료, 실험실 모니터링 및 필수 진료소 방문을 준수할 수 있는 능력.
• 담관암종 환자는 진행 중인 감염의 증거 없이 적절한 담즙 배수 장치(시험자의 재량에 따라)가 있어야 합니다.
• 치료 기간 및 연구 치료제 마지막 투여 후 3개월 동안 전통적이고 효과적인 피임법을 준수하려는 가임 남성 및 여성의 의지.
• RECIST 1.1에 의해 결정된 측정 가능 또는 측정 불가능 질병.

• 적절한 기관 기능은 다음과 같이 정의됩니다.

  • ALT 또는 AST 간 전이가 없는 경우 ULN의 3배 이하, 또는 간 전이가 확인된 경우 ULN의 5배 이하
  • 길버트병이 없는 경우 총 빌리루빈 ≤ 2.0 × ULN, 또는 직접 빌리루빈이 ≤ ULN인 경우 길버트병이 있는 경우 ≤ 3 × ULN
  • 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 × ULN 또는 계산된 크레아티닌 청소율 ≥ 60ml/min
  • 헤모글로빈 ≥ 9g/dL(≥ 90g/L)
  • 절대 호중구 수 ≥ 1.5 x 109/L
  • 혈소판 ≥ 75 x 109/L
  • 참가자가 항응고제 치료를 받고 있지 않은 경우 INR 또는 PT, aPTT 또는 PTT ≤ 1.5 × ULN
  • 참고: 환자의 헤모글로빈 수치를 높이기 위한 수혈이나 등록 기준을 충족하기 위한 에리스로포이에틴 또는 G-CSF 요법의 시작은 연구 약물의 첫 번째 투여 전 14일 동안 허용되지 않습니다. 환자가 첫 번째 투여 ≥ 14일 전에 수혈, 에리스로포이에틴 또는 G-CSF 요법을 받은 경우, 위에 나열된 혈액학적 기준은 14일 기간 이후 및 첫 번째 연구 요법 투여 이전에 충족되어야 합니다.

용량 확장 코호트 1: 환자는 다음 사항에 추가로 모든 환자에 대해 위의 적격성 기준을 충족해야 합니다.

• 진행성 또는 전이성 담관암종의 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 진단
• 선택적 FGFR 억제제 치료에 대한 사전 치료 없음
• CLIA 또는 기타 유사하게 인증된 실험실에서 종양 생검에 대해 정기적으로 수행되는 테스트를 통해 결정된 종양 조직의 종양 프로파일링에 대한 FGFR2 융합, 프레임 내 재배열 또는 세포외 도메인 프레임 내 삭제. ctDNA 분석에서만 FGFR 변형이 존재하는 경우, 환자는 수석 연구자의 승인을 받을 자격이 있을 수 있습니다.
• 보관된 종양 조직 샘플은 새로운 종양 생검을 받지 않는 환자에서 이용 가능합니다. 적절한 보관 종양 조직이 없는 환자는 새로운 종양 생검을 받아야 합니다. 새로운 생검을 안전하게 수행할 수 없는 경우, 환자는 연구책임자의 승인을 받아 적격할 수 있습니다.

용량 확장 코호트 2: 환자는 다음 사항에 추가로 모든 환자에 대해 위의 적격성 기준을 충족해야 합니다.

• 진행성 또는 전이성 담관암종의 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 진단
• 치료 시작 전 언제든지 사전 FGFR 억제제 치료가 필요합니다.
• FGFR2 융합, 프레임 내 재배열 또는 세포외 도메인 프레임 내 삭제로, 종양에 대해 정기적으로 수행되는 테스트를 통해 결정된 바와 같이 이전 FGFR 억제제 요법에서 임상적 이점(모든 기간의 객관적 반응 또는 최소 6개월 동안의 안정적인 질병)을 얻었습니다. CLIA 또는 기타 유사한 인증을 받은 실험실에서 생검을 실시합니다. ctDNA 분석에서만 FGFR 변형이 존재하는 경우, 환자는 연구책임자 승인을 받을 자격이 있을 수 있습니다.
• 새로운 종양 생검을 받지 않은 환자에서 이용 가능한 이전 FGFR 억제제의 진행 또는 불내성 이후 보관된 종양 조직 샘플. 적절한 보관 종양 조직이 없는 환자는 새로운 종양 생검을 받아야 합니다. 새로운 생검을 안전하게 수행할 수 없는 경우, 환자는 연구책임자의 승인을 받아 적격할 수 있습니다.

제외 기준:

• 아파티닙, 페미가티닙 또는 페미가티닙 부형제에 대해 알려진 과민증
• 이전 FGFR 억제제로 치료받은 환자의 경우, 연구 약물 시작 후 8주 이내에 ctDNA 또는 생검 분석에서 FGFR2 키나제 도메인에 알려진 활성화 돌연변이가 있는 환자; 8주 시점 이전의 ctDNA 또는 생검 분석에서 볼 수 있는 FGFR2 키나제 도메인의 활성화 돌연변이는 연구 PI와의 논의 후에 허용될 수 있습니다.
• 2주 이내에 전신 또는 간을 대상으로 한 항암 치료; 또는 페미가티닙 및 아파티닙의 계획된 시작 전 4주 이내에 항암 단일클론 항체.
• 환자가 이전 치료로 인해 1등급 이하로 해결되지 않은 부작용이 있는 경우, 비임상적으로 의미가 있는 AE에 대한 예외는 주 연구자의 의견을 바탕으로 이루어질 수 있습니다.
• 페미가티닙 및 아파티닙의 계획된 시작 전 4주 이내에 대수술(종양 생검, 담도 스텐트 또는 카테터 배치, 영양관 배치는 대수술로 간주되지 않음).
• 2주 이내에 이전에 완화적 비CNS 방사선 치료를 받았거나 연구 약물의 첫 번째 투여 후 4주 이내에 확장 필드 방사선을 투여받았습니다. 피험자는 모든 방사선 관련 독성에서 회복되어야 하고, 코르티코스테로이드가 필요하지 않아야 하며, 방사선 폐렴이 없어야 합니다. 이전 방사선 치료로 인한 섬유성 폐질환은 연구 PI의 승인으로 허용됩니다.
• 기존에 알려진 간질성 폐질환
• 현재 결핍을 보충하기 위해 초생리학적(예: 매주 50,000 IU)이 필요한 비타민 결핍증 D. 비타민 D 보충제는 허용됩니다.
• 임상적으로 유의미한 이소성 광물화/석회화 또는 비종양 관련 칼슘-인 항상성 변화의 병력 및/또는 현재 증거.
• 안과 검사를 통해 확인된 임상적으로 유의미한 각막 또는 망막 장애의 병력 및/또는 현재 증거
• Child-Pugh B 및 C 간경변
• 연구자의 의견에 따라 임상적으로 유의미한 것으로 간주되는 만성 메스꺼움, 구토 또는 설사. 여기에는 설사를 주요 증상으로 하는 심각하거나 최근의 위장 장애가 포함됩니다.
• 임상적으로 유의한 활성 흡수장애 증후군 또는 연구 약물의 위장관 흡수에 영향을 미칠 수 있는 기타 상태.
• 현재 임상적으로 유의하고 전이 가능성이 있거나 현재 적극적인 개입이 필요한 다른 원발성 악성 종양의 병력이 있는 환자(전립선암에서 성선 자극 호르몬 방출 호르몬(GnRH) 또는 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LH-RH) 작용제 제외) 유방암의 호르몬 치료
• 모든 등급의 간성뇌증 병력이 있음
• 연속 복수천자가 필요한 복수 환자
• 활동성 중추신경계(CNS) 전이에는 적합하지 않습니다. 증상이 없고 치료된 뇌 전이 환자는 2개월 이상 안정적인 경우에 참여할 수 있습니다. 연수막병이 의심되거나 확인된 환자는 치료를 받더라도 자격이 없습니다. 다형 교모세포종(GBM) 환자는 자격이 없습니다.
• 조절되지 않는 고혈압, 울혈성 심부전 NYHA 분류 3, 불안정 협심증 또는 제대로 조절되지 않는 부정맥, 계획된 페미가티닙 및 아파티닙 시작 전 6개월 이내에 심근경색 병력 등 임상적으로 유의미한 활동성 심혈관 질환
• 스크리닝 동안 수행된 ECG에서 프리데리시아의 교정된 QT 간격(QTcF) > 480 ms, 또는 Torsades de pointes의 병력 또는 연장된 QT 증후군의 개인 또는 가족 병력. 의심되는 약물 유발 QTcF 연장의 교정은 시험자의 재량에 따라 시도될 수 있으며 다음의 경우에만 가능합니다. 문제가 되는 약물을 중단하거나 QTcF 연장과 관련이 없는 것으로 알려진 다른 약물로 전환하면 임상적으로 안전합니다.
• 조절되지 않는 활동성 전신 세균, 바이러스, 진균 또는 기생충 감염(손발톱 진균 감염 제외), 또는 시험자와 의뢰자-시험자의 의견으로 환자가 시험에 참여하는 것이 바람직하지 않다고 판단하는 기타 임상적으로 유의미한 활동성 질환 진행. 만성질환에 대한 선별검사는 필요하지 않습니다.

• 활동성 B형 간염 바이러스(HBV)

  -- 참고: 조절(치료) 간염은 다음 기준을 충족하는 경우 허용됩니다. HBV에 대한 항바이러스 요법은 연구 약물의 첫 번째 투여 전 최소 1개월 동안 제공되어야 하며 HBV 바이러스 부하가 2000 IU/2 미만이어야 합니다. ml(104개 복사본/ml)은 연구 약물의 첫 번째 투여 전입니다. 바이러스량이 2000 IU/ml(104개 복사본/ml) 미만인 활성 HBV 치료를 받고 있는 사람들은 연구 치료 기간 동안 항바이러스 치료를 계속 받아야 합니다.

• 알려진 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 및 HIV에 대한 항레트로바이러스 요법(항레트로바이러스 약물과 연구 치료제 사이의 잠재적인 약물간 상호작용으로 인해 제외되지만 HIV 자체는 제외되지 않음).
• 활성 약물 또는 알코올 사용이 알려졌거나 의심되는 경우
• 알려진 강력한 p-gp 억제제와의 병용 치료.

• 연구 치료제의 첫 번째 투여 전 14일 또는 5회 반감기(둘 중 더 긴 기간) 이내에 강력한 CYP3A4 억제제 또는 유도제 또는 중간 정도의 CYP3A4 유도제 사용.

  -- 참고: 중간 정도의 CYP3A4 억제제는 금지되지 않습니다.

• 연구 기간 중 또는 연구 개입의 마지막 투여 후 30일 이내의 임신. 또한, 아이를 가질 수 있는 남성을 포함하여 임상 시험 기간 동안 의학적으로 허용되는 피임 방법을 사용하기를 꺼리는 가임기 사람도 제외됩니다(아래 섹션 3.3 참조). 연구 기간 동안 또는 연구 개입의 마지막 투여 후 30일 이내에 수유 및 모유수유도 허용되지 않습니다. 여성 환자는 연구 치료를 시작하기 전에 임신 검사(소변 또는 혈청의 B-HCG 검사)가 음성이어야 합니다.
• 알약을 삼킬 수 없음
• 연구자의 의견으로 환자의 안전을 위협하거나 연구 약물의 안전성 평가를 방해할 수 있는 기타 심각한 질병 또는 기관계 기능 장애. 프로토콜을 따를 수 없거나 프로토콜을 따를 가능성이 없다고 연구자가 간주하는 환자도 제외됩니다.