Pemigatinib + Afatinib en tumores sólidos refractarios avanzados

Criterios de inclusión:

Todos los pacientes

• Tumor sólido avanzado irresecable o metastásico, confirmado histológicamente, donde las medidas curativas o paliativas estándar ya no son efectivas o no se consideran apropiadas o seguras en opinión del investigador.
• Fusión, reordenamiento, mutación activadora de FGFR1-3 o deleciones en el marco del dominio extracelular de FGFR2 en el perfil tumoral en tejido tumoral según lo determinado mediante pruebas realizadas de forma rutinaria en un CLIA u otro laboratorio certificado similar. Si la alteración del FGFR está presente únicamente en el análisis del ADN tumoral circulante (ctDNA), el paciente puede ser elegible con la aprobación del investigador principal. Se pueden considerar mutaciones adicionales con la aprobación del investigador principal.
• Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0-1.
• Al menos 18 años de edad.
• Capacidad para tragar comprimidos.
• Esperanza de vida >/=3 meses
• Capacidad para cumplir con el tratamiento ambulatorio, el seguimiento de laboratorio y las visitas clínicas requeridas durante la participación en el estudio.
• Los pacientes con colangiocarcinoma deben tener un drenaje biliar adecuado (según el criterio del investigador), sin evidencia de infección en curso.
• Voluntad de hombres y mujeres en edad fértil de observar métodos anticonceptivos convencionales y eficaces durante la duración del tratamiento y durante los 3 meses siguientes a la última dosis del tratamiento del estudio.
• Enfermedad medible o no medible según lo determinado por RECIST 1.1.

• Función adecuada de los órganos definida como:

  • ALT o AST ≤ 3 × LSN en ausencia de metástasis hepáticas, O ≤ 5 × LSN con metástasis hepáticas documentadas
  • Bilirrubina total ≤ 2,0 × LSN en ausencia de enfermedad de Gilbert, O ≤ 3 × LSN con enfermedad de Gilbert, siempre que la bilirrubina directa sea ≤ LSN
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN O aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 ml/min
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L)
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l
  • Plaquetas ≥ 75 x 109/L
  • INR o PT, aPTT o PTT ≤ 1,5 × LSN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante
  • NOTA: Las transfusiones para aumentar el nivel de hemoglobina de un paciente o el inicio de la terapia con eritropoyetina o G-CSF para cumplir con los criterios de inscripción no están permitidas en los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Si un paciente recibe transfusiones, eritropoyetina o terapia con G-CSF ≥ 14 días antes de la primera dosis, se deben cumplir los criterios hematológicos enumerados anteriormente después de la ventana de 14 días y antes de la primera dosis de la terapia del estudio.

Cohorte de expansión de dosis 1: los pacientes deben cumplir los criterios de elegibilidad anteriores para todos los pacientes, además de lo siguiente:

• Diagnóstico histológico o citológico confirmado de colangiocarcinoma avanzado o metastásico
• Sin tratamiento previo con un tratamiento inhibidor selectivo del FGFR
• Fusión de FGFR2, reordenamiento en el marco o eliminación del dominio extracelular en el marco en el perfil tumoral en tejido tumoral según lo determinado mediante pruebas realizadas de forma rutinaria en una biopsia de tumor en un CLIA u otro laboratorio certificado similar. Si la alteración del FGFR está presente solo en el análisis de ctDNA, el paciente puede ser elegible con la aprobación del investigador principal.
• Una muestra de tejido tumoral archivada está disponible en pacientes a los que no se les realiza una biopsia de tumor reciente. Los pacientes que no tienen suficiente tejido tumoral de archivo disponible deben someterse a una biopsia del tumor en fresco. Si no se puede realizar una biopsia nueva de manera segura, el paciente puede ser elegible con la aprobación del investigador principal.

Cohorte de expansión de dosis 2: los pacientes deben cumplir los criterios de elegibilidad anteriores para todos los pacientes, además de lo siguiente:

• Diagnóstico histológico o citológico confirmado de colangiocarcinoma avanzado o metastásico
• Se requiere tratamiento previo con inhibidor del FGFR en cualquier momento antes del inicio del tratamiento.
• Fusión de FGFR2, reordenamiento en el marco o eliminación del dominio extracelular en el marco de la cual obtuvieron un beneficio clínico (respuesta objetiva de cualquier duración o enfermedad estable durante al menos 6 meses) de una terapia previa con inhibidores del FGFR, según lo determinado mediante pruebas realizadas de forma rutinaria en el tumor. biopsia en un CLIA u otro laboratorio certificado similar. Si la alteración del FGFR está presente solo en el análisis de ctDNA, el paciente puede ser elegible con la aprobación del investigador principal.
• Una muestra de tejido tumoral archivada después de la progresión o la intolerancia a un inhibidor de FGFR previo disponible en pacientes que no se someten a una biopsia de tumor reciente. Los pacientes que no tienen suficiente tejido tumoral de archivo disponible deben someterse a una biopsia del tumor en fresco. Si no se puede realizar una biopsia nueva de manera segura, el paciente puede ser elegible con la aprobación del investigador principal.

Criterio de exclusión:

• Hipersensibilidad conocida a afatinib o pemigatinib o excipientes de pemigatinib
• Para pacientes tratados con un inhibidor de FGFR previo, aquellos con mutaciones activadoras conocidas en el dominio quinasa FGFR2 en el análisis de ADNtc o de biopsia dentro de las 8 semanas posteriores al inicio de los fármacos del estudio; Se pueden permitir mutaciones activadoras en el dominio quinasa FGFR2 observadas en el ctDNA o en el análisis de biopsia antes del punto de tiempo de 8 semanas después de discutirlo con el IP del estudio.
• Terapia anticancerígena sistémica o dirigida al hígado dentro de 2 semanas; o anticuerpo monoclonal anticancerígeno dentro de las 4 semanas anteriores al inicio planificado de pemigatinib y afatinib.
• El paciente tiene eventos adversos de terapia previa que no se han resuelto a ≤ grado 1; Se pueden hacer excepciones para EA no clínicamente significativos con el aporte del investigador principal.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio planificado de pemigatinib y afatinib (la biopsia del tumor, la colocación de un stent o catéter biliar y la colocación de una sonda de alimentación no se consideran procedimientos quirúrgicos mayores).
• Recibió radiación paliativa previa fuera del SNC dentro de las 2 semanas o radiación de campo extendido administrada dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los sujetos deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no necesitar corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite la enfermedad pulmonar fibrótica por radioterapia previa con la aprobación del IP del estudio.
• Enfermedad pulmonar intersticial preexistente conocida
• Hipovitaminosis D actual que requiere tratamiento suprafisiológico (p. ej., 50.000 UI/semanal) para reponer la deficiencia. Se permiten suplementos de vitamina D.
• Historia y/o evidencia actual de mineralización/calcificación ectópica clínicamente significativa o alteración de la homeostasis calcio-fósforo no relacionada con el tumor.
• Antecedentes y/o evidencia actual de trastorno corneal o retiniano clínicamente significativo confirmado mediante examen oftalmológico
• Cirrosis Child-Pugh B y C
• Náuseas, vómitos o diarrea crónicos considerados clínicamente significativos en opinión del investigador. Esto incluye trastornos gastrointestinales importantes o recientes con diarrea como síntoma principal.
• Síndrome de malabsorción activa clínicamente significativo u otra afección que pueda afectar la absorción gastrointestinal del fármaco del estudio.
• Pacientes con antecedentes de otra neoplasia maligna primaria que actualmente sea clínicamente significativa y tenga potencial de metástasis o que actualmente requiera intervención activa (excepto los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) o la hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH) en el cáncer de próstata o Terapia hormonal en el cáncer de mama.
• Tiene antecedentes de encefalopatía hepática de cualquier grado.
• Pacientes con ascitis que requieren paracentesis seriadas.
• Las metástasis activas del sistema nervioso central (SNC) no son elegibles. Podrán participar pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas y tratadas siempre que se encuentren estables durante ≥ 2 meses. Los pacientes con enfermedad leptomeníngea sospechada o confirmada no son elegibles incluso si reciben tratamiento. Los pacientes con glioblastoma multiforme (GBM) no son elegibles.
• Enfermedad cardiovascular activa clínicamente significativa, como hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación 3 de la NYHA), angina inestable o arritmia mal controlada, o antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al inicio planificado de pemigatinib y afatinib.
• Intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) > 480 ms en el ECG realizado durante la selección, o antecedentes de torsades de pointes o antecedentes personales o familiares de síndrome de QT prolongado. La corrección de una sospecha de prolongación del QTcF inducida por fármacos se puede intentar a discreción del investigador y solo si Es clínicamente seguro hacerlo con la interrupción del medicamento causante o con el cambio a otro medicamento que no se sabe que esté asociado con la prolongación del QTcF.
• Infección bacteriana, viral, fúngica o parasitaria sistémica activa no controlada (excepto infección por hongos en las uñas), u otro proceso patológico activo clínicamente significativo que, en opinión del investigador y el patrocinador-investigador, hace que sea indeseable que el paciente participe en el ensayo. No se requieren pruebas de detección de enfermedades crónicas.

• Virus de la hepatitis B activo (VHB)

  -- Nota: Se permitirá la hepatitis controlada (tratada) si cumple con los siguientes criterios: la terapia antiviral para el VHB debe administrarse durante al menos 1 mes antes de la primera dosis del fármaco del estudio y la carga viral del VHB debe ser inferior a 2000 UI/ ml (104 copias/ml) antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Aquellos que reciben terapia activa contra el VHB con cargas virales inferiores a 2000 UI/ml (104 copias/ml) deben continuar con la terapia antiviral durante todo el tratamiento del estudio.

• Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido y en terapia antirretroviral para el VIH (excluido debido a posibles interacciones farmacológicas entre los medicamentos antirretrovirales y el tratamiento del estudio, pero el VIH en sí no es una exclusión).
• Consumo activo de drogas o alcohol conocido o sospechado.
• Tratamiento concomitante con un inhibidor potente de p-gp conocido.

• Uso de cualquier inhibidor o inductor potente de CYP3A4 o inductores moderados de CYP3A4 dentro de los 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

  -- Nota: Los inhibidores moderados de CYP3A4 no están prohibidos

• Embarazo durante el estudio o dentro de los 30 días posteriores a la última dosis de la intervención del estudio. También se excluyen las personas en edad fértil, incluidos los hombres que puedan engendrar un hijo, que no estén dispuestos a utilizar un método anticonceptivo médicamente aceptable durante el ensayo (consulte la sección 3.3 a continuación). Tampoco se permite la lactancia y la lactancia durante el estudio o dentro de los 30 días posteriores a la última dosis de la intervención del estudio. Las pacientes femeninas deben tener una prueba de embarazo negativa (prueba de B-HCG en orina o suero) antes de comenzar el tratamiento del estudio.
• No puedo tragar pastillas
• Cualquier otra enfermedad grave concomitante o disfunción de sistemas orgánicos que, en opinión del investigador, comprometería la seguridad del paciente o interferiría con la evaluación de la seguridad del fármaco del estudio. También se excluyen los pacientes que no pueden cumplir con el protocolo o que el investigador considera que es poco probable que cumplan.