Pemigatinibi + afatinibi kehittyneissä tulenkestävissä kiinteissä kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

Kaikki potilaat

• Leikkauskelvoton tai metastaattinen, histologisesti vahvistettu pitkälle edennyt kiinteä kasvain, jossa tavanomaiset parantavat tai palliatiiviset toimenpiteet eivät ole enää tehokkaita tai joita ei pidetä tutkijan mielestä sopivina tai turvallisina.
• FGFR1-3-fuusio, uudelleenjärjestely, aktivoiva mutaatio tai FGFR2:n solunulkoisen domeenin kehyksen sisäiset deleetiot kasvainprofiloinnissa kasvainkudoksessa määritettynä rutiininomaisesti CLIA:ssa tai muussa vastaavasti sertifioidussa laboratoriossa tehdyillä testeillä. Jos FGFR-muutos esiintyy pelkästään kiertävän kasvaimen DNA:n (ctDNA) analyysissä, potilas voi olla kelvollinen päätutkijan hyväksynnällä. Muita mutaatioita voidaan harkita päätutkijan luvalla.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Vähintään 18-vuotias.
• Kyky niellä tabletteja.
• Elinajanodote >/=3 kuukautta
• Kyky noudattaa avohoitoa, laboratorioseurantaa ja vaadittuja klinikkakäyntejä tutkimukseen osallistumisen ajan.
• Potilailla, joilla on kolangiokarsinooma, on oltava riittävä sapen poisto (tutkijan harkinnan mukaan), ilman merkkejä jatkuvasta infektiosta.
• Lisääntymiskykyisten miesten ja naisten halukkuus noudattaa tavanomaista ja tehokasta ehkäisyä hoidon ajan ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
• Mitattavissa oleva tai ei-mitattava sairaus RECIST:n määrittämänä 1.1.

• Riittävä elimen toiminta määritellään seuraavasti:

  • ALAT tai ASAT ≤ 3 × ULN, jos maksametastaaseja ei ole, TAI ≤ 5 × ULN, kun maksametastaaseja on dokumentoitu
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 2,0 × ULN ilman Gilbertin tautia, TAI ≤ 3 × ULN Gilbertin taudissa edellyttäen, että suora bilirubiini on ≤ ULN
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN TAI laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min
  • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l)
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 109/l
  • Verihiutaleet ≥ 75 x 109/l
  • INR tai PT, aPTT tai PTT ≤ 1,5 × ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa
  • HUOMAUTUS: Verensiirrot potilaan hemoglobiinitason nostamiseksi tai erytropoietiini- tai G-CSF-hoidon aloittaminen osallistumiskriteerien täyttämiseksi eivät ole sallittuja 14 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Jos potilas saa verensiirtoja, erytropoietiini- tai G-CSF-hoitoa ≥ 14 päivää ennen ensimmäistä annosta, yllä luetellut hematologiset kriteerit on täytettävä 14 päivän ikkunan jälkeen ja ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

Annoksen laajennuskohortti 1: Potilaiden tulee täyttää edellä mainitut kelpoisuusvaatimukset kaikkien potilaiden osalta seuraavien lisäksi:

• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu edenneen tai metastaattisen kolangiokarsinooman diagnoosi
• Ei aikaisempaa hoitoa selektiivisellä FGFR-estäjähoidolla
• FGFR2-fuusio, kehyksen sisäinen uudelleenjärjestely tai solunulkoisen domeenin kehyksen sisäinen deleetio kasvainprofiloinnissa kasvainkudoksessa määritettynä testaamalla rutiininomaisesti kasvainbiopsialla CLIA:ssa tai muussa vastaavasti sertifioidussa laboratoriossa. Jos FGFR-muutos näkyy pelkästään ctDNA-analyysissä, potilas voi olla kelvollinen päätutkijan hyväksynnällä.
• Arkistoitu kasvainkudosnäyte on saatavilla potilailta, joille ei tehdä tuoretta kasvainbiopsiaa. Potilailta, joilla ei ole riittävästi arkistoitua kasvainkudosta saatavilla, on tehtävä uusi kasvainbiopsia. Jos uutta biopsiaa ei voida tehdä turvallisesti, potilas voi olla kelvollinen päätutkijan suostumuksella.

Annoksen laajennuskohortti 2: Potilaiden tulee täyttää edellä mainitut kelpoisuusvaatimukset kaikkien potilaiden osalta seuraavien lisäksi:

• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu edenneen tai metastaattisen kolangiokarsinooman diagnoosi
• FGFR-inhibiittorihoito on suoritettava milloin tahansa ennen hoidon aloittamista
• FGFR2-fuusio, kehyksen sisäinen uudelleenjärjestely tai solunulkoisen domeenin kehyksen sisäinen deleetio, josta he saivat kliinistä hyötyä (objektiivisen vasteen minkä tahansa keston tai stabiilin taudin osalta vähintään 6 kuukauden ajan) aikaisemmasta FGFR-inhibiittorihoidosta, mikä on määritetty kasvaimella rutiininomaisesti tehdyillä testeillä biopsia CLIA:ssa tai muussa vastaavasti sertifioidussa laboratoriossa. Jos FGFR-muutos näkyy pelkästään ctDNA-analyysissä, potilas voi olla kelvollinen päätutkijan hyväksynnällä
• Arkistoitu kasvainkudosnäyte aiemman FGFR-inhibiittorin etenemisen tai sietokyvyn jälkeen, saatavilla potilailla, joille ei tehdä uutta kasvainbiopsiaa. Potilailta, joilla ei ole riittävästi arkistoitua kasvainkudosta saatavilla, on tehtävä uusi kasvainbiopsia. Jos uutta biopsiaa ei voida tehdä turvallisesti, potilas voi olla kelvollinen päätutkijan suostumuksella.

Poissulkemiskriteerit:

• Tunnettu yliherkkyys afatinibille tai pemigatinibille tai pemigatinibin apuaineille
• Potilaille, joita on hoidettu aikaisemmalla FGFR-estäjillä, potilailla, joilla on tiedossa aktivoiva mutaatio (mutaatioita) FGFR2-kinaasidomeenissa ctDNA- tai biopsia-analyysissä 8 viikon sisällä tutkimuslääkkeiden aloittamisesta; aktivoivat mutaatiot FGFR2-kinaasidomeenissa, jotka havaitaan ctDNA- tai biopsia-analyysissä ennen 8 viikon aikapistettä, voidaan sallia tutkimuksen PI:n kanssa käydyn keskustelun jälkeen.
• Systeeminen tai maksaan suunnattu syövän vastainen hoito 2 viikon sisällä; tai syövän vastainen monoklonaalinen vasta-aine 4 viikon sisällä ennen pemigatinibin ja afatinibin suunniteltua aloitusta.
• Potilaalla on aiemmasta hoidosta aiheutuneita haittatapahtumia, jotka eivät ole parantuneet ≤ asteeseen 1; poikkeuksia ei-kliinisesti merkityksellisiin haittavaikutuksiin voidaan tehdä päätutkijan panoksella.
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen pemigatinibin ja afatinibin suunniteltua aloitusta (kasvainbiopsia, sappistentin tai katetrin asennus ja syöttöletkun asennus eivät ole suuria kirurgisia toimenpiteitä).
• Sai aiempaa palliatiivista ei-CNS-säteilyä 2 viikon sisällä tai laajennetun kentän säteilyä 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta. Potilaiden on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisista vaikutuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. Aiemmasta sädehoidosta johtuva fibroottinen keuhkosairaus on sallittu tutkimuksen PI:n hyväksynnällä.
• Tunnettu olemassa oleva interstitiaalinen keuhkosairaus
• Nykyinen hypovitaminoosi D, joka vaatii suprafysiologista (esim. 50 000 IU/viikko) puutteen korjaamiseksi. D-vitamiinilisät ovat sallittuja.
• Aiemmat ja/tai nykyiset todisteet kliinisesti merkittävästä ektooppisesta mineralisaatiosta/kalkkeutumisesta tai ei-kasvaimeen liittyvistä kalsium-fosforihomeostaasin muutoksista.
• Aiemmat ja/tai nykyiset todisteet kliinisesti merkitsevistä sarveiskalvon tai verkkokalvon häiriöistä, jotka on vahvistettu oftalmologisella tutkimuksella
• Child-Pugh B- ja C-kirroosi
• Krooninen pahoinvointi, oksentelu tai ripuli, jota pidettiin kliinisesti merkittävänä tutkijan mielestä. Tämä sisältää merkittävät tai äskettäiset maha-suolikanavan sairaudet, joiden pääoireena on ripuli
• Kliinisesti merkittävä aktiivinen imeytymishäiriö tai muu tila, joka todennäköisesti vaikuttaa tutkimuslääkkeen imeytymiseen maha-suolikanavasta.
• Potilaat, joilla on ollut jokin muu primaarinen pahanlaatuinen kasvain, joka on tällä hetkellä kliinisesti merkittävä ja jolla on mahdollisuus metastaaseihin tai jotka tarvitsevat tällä hetkellä aktiivista hoitoa (paitsi gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) tai luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin (LH-RH) agonistit eturauhassyövän tai rintasyövän hormonihoito
• Sinulla on ollut minkä tahansa asteen maksan enkefalopatia
• Potilaat, joilla on askites, joka vaatii sarjaparasenteesia
• Aktiiviset keskushermoston (CNS) metastaasit eivät ole kelvollisia. Potilaat, joilla on oireettomia ja hoidettuja aivometastaaseja, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja ≥ 2 kuukautta. Potilaat, joilla on epäilty tai vahvistettu leptomeningeaalista sairautta, eivät ole kelvollisia, vaikka niitä hoidettaisiin. Potilaat, joilla on glioblastoma multiforme (GBM), eivät ole tukikelpoisia.
• Kliinisesti merkittävä, aktiivinen sydän- ja verisuonisairaus, kuten hallitsematon verenpainetauti, sydämen vajaatoiminta, NYHA-luokitus 3, epästabiili angina pectoris tai huonosti hallittu rytmihäiriö tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen pemigatinibin ja afatinibin suunniteltua aloitusta
• Friderician korjattu QT-aika (QTcF) > 480 ms seulonnan aikana tehdyssä EKG:ssä tai torsades de pointes -oireyhtymä tai henkilökohtainen tai suvussa esiintynyt pitkittynyt QT-oireyhtymä. Epäillyn lääkkeen aiheuttaman QTcF-ajan pitenemisen korjaamista voidaan yrittää tutkijan harkinnan mukaan ja vain, jos kliinisesti turvallista tehdä niin joko lopettamalla loukkaavan lääkkeen käyttö tai vaihtamalla toiseen lääkkeeseen, jonka ei tiedetä liittyvän QTcF-ajan pidentymiseen.
• Aktiivinen hallitsematon systeeminen bakteeri-, virus-, sieni- tai loisinfektio (paitsi kynsien sieni-infektio) tai muu kliinisesti merkittävä aktiivinen sairausprosessi, joka tutkijan ja toimeksiantaja-tutkijan mielestä tekee potilaan osallistumisen tutkimukseen epätoivottavaksi. Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita.

• Aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV)

  -- Huomautus: Kontrolloitu (hoitunut) hepatiitti sallitaan, jos ne täyttävät seuraavat kriteerit: HBV:n antiviraalista hoitoa on annettava vähintään 1 kuukauden ajan ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja HBV-viruskuorman on oltava alle 2000 IU/ ml (104 kopiota/ml) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Aktiivista HBV-hoitoa saavien, joiden viruskuormitus on alle 2000 IU/ml (104 kopiota/ml), tulee jatkaa viruslääkitystä koko tutkimushoidon ajan.

• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) ja HIV:n antiretroviraalinen hoito (poissuljettu mahdollisten lääkkeiden yhteisvaikutusten vuoksi antiretroviraalisten lääkkeiden ja tutkimushoidon välillä, mutta HIV itsessään ei ole poissulkeva).
• Tunnettu tai epäilty aktiivinen huumeiden tai alkoholin käyttö
• Samanaikainen hoito tunnetulla vahvalla p-gp-estäjillä.

• Minkä tahansa voimakkaan CYP3A4:n estäjän tai indusoijan tai kohtalaisen CYP3A4:n indusoijan käyttö 14 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

  -- Huomautus: Kohtalaiset CYP3A4:n estäjät eivät ole kiellettyjä

• Raskaus tutkimuksen aikana tai 30 päivän sisällä tutkimuksen viimeisestä annoksesta. Myös kaikki hedelmällisessä iässä olevat henkilöt, mukaan lukien miehet, jotka voivat saada lapsen, eivät ole halukkaita käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana (ks. jäljempänä kohta 3.3). Imetys ja imetys ei myöskään ole sallittua tutkimuksen aikana tai 30 päivän sisällä viimeisestä tutkimustoimenpiteen annoksesta. Naispotilailla on oltava negatiivinen raskaustesti (B-HCG-testi virtsassa tai seerumissa) ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Ei pysty nielemään pillereitä
• Mikä tahansa muu samanaikainen vakava sairaus tai elinjärjestelmän toimintahäiriö, joka tutkijan mielestä joko vaarantaisi potilasturvallisuuden tai häiritsisi tutkimuslääkkeen turvallisuuden arviointia. Myös potilaat, jotka eivät pysty noudattamaan protokollaa tai joiden tutkija katsoo olevan epätodennäköisiä, suljetaan pois.