Pemigatinib + Afatinib bij geavanceerde vuurvaste solide tumoren

Inclusiecriteria:

Alle patiënten

• Niet-reseceerbare of gemetastaseerde, histologisch bevestigde, gevorderde solide tumor, waarbij standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet langer effectief zijn of naar de mening van de onderzoeker niet geschikt of veilig worden geacht.
• FGFR1-3-fusie, herschikking, activerende mutatie of in-frame deleties van het extracellulaire FGFR2-domein op tumorprofilering in tumorweefsel zoals bepaald door routinematig uitgevoerde tests bij een CLIA of een ander vergelijkbaar gecertificeerd laboratorium. Als de FGFR-verandering alleen aanwezig is bij analyse van circulerend tumor-DNA (ctDNA), kan de patiënt in aanmerking komen na goedkeuring van de hoofdonderzoeker. Aanvullende mutaties kunnen worden overwogen met goedkeuring van de hoofdonderzoeker.
• Oostelijke Coöperatieve Oncologiegroep (ECOG) 0-1.
• Minimaal 18 jaar oud.
• Mogelijkheid om tabletten door te slikken.
• Levensverwachting >/=3 maanden
• Mogelijkheid om te voldoen aan poliklinische behandeling, laboratoriummonitoring en vereiste kliniekbezoeken voor de duur van de deelname aan het onderzoek.
• Patiënten met cholangiocarcinoom moeten adequate galdrainage hebben (naar oordeel van de onderzoeker), zonder bewijs van aanhoudende infectie.
• Bereidheid van mannen en vrouwen met voortplantingsvermogen om conventionele en effectieve anticonceptie in acht te nemen tijdens de duur van de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Meetbare of niet-meetbare ziekte zoals bepaald door RECIST 1.1.

• Adequate orgaanfunctie gedefinieerd als:

  • ALT of AST ≤ 3 x de ULN bij afwezigheid van levermetastasen, OF ≤ 5 x ULN bij gedocumenteerde levermetastasen
  • Totaal bilirubine ≤ 2,0 x ULN bij afwezigheid van de ziekte van Gilbert, OF ≤ 3 x ULN bij de ziekte van Gilbert, op voorwaarde dat het directe bilirubine ≤ ULN is
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN OF berekende creatinineklaring ≥ 60 ml/min
  • Hemoglobine ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l)
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 109/l
  • Bloedplaatjes ≥ 75 x 109/l
  • INR of PT, aPTT of PTT ≤ 1,5 x ULN tenzij deelnemer antistollingstherapie krijgt
  • OPMERKING: Transfusies om het hemoglobineniveau van een patiënt te verhogen of het starten van erytropoëtine- of G-CSF-therapie om aan de inschrijvingscriteria te voldoen, zijn niet toegestaan ​​in de 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als een patiënt ≥ 14 dagen vóór de eerste dosis transfusies, erytropoëtine of G-CSF-therapie krijgt, moet aan de hierboven genoemde hematologische criteria worden voldaan na het tijdsbestek van 14 dagen en vóór de eerste dosis van de onderzoekstherapie.

Dosisuitbreiding cohort 1: Patiënten moeten voor alle patiënten voldoen aan de bovenstaande geschiktheidscriteria, naast het volgende:

• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van gevorderd of gemetastaseerd cholangiocarcinoom
• Geen eerdere behandeling met een selectieve FGFR-remmerbehandeling
• FGFR2-fusie, in-frame herschikking of in-frame deletie van extracellulair domein bij tumorprofilering in tumorweefsel zoals bepaald door routinematig uitgevoerde tests op tumorbiopten bij een CLIA of een ander vergelijkbaar gecertificeerd laboratorium. Als de FGFR-wijziging alleen bij ctDNA-analyse aanwezig is, kan de patiënt in aanmerking komen met toestemming van de hoofdonderzoeker.
• Er is een gearchiveerd tumorweefselmonster beschikbaar voor patiënten die geen nieuwe tumorbiopsie ondergaan. Patiënten bij wie niet voldoende archieftumorweefsel beschikbaar is, moeten een nieuwe tumorbiopsie ondergaan. Als een nieuwe biopsie niet veilig kan worden uitgevoerd, kan de patiënt in aanmerking komen met toestemming van de hoofdonderzoeker.

Dosisuitbreiding cohort 2: Patiënten moeten voor alle patiënten aan de bovenstaande geschiktheidscriteria voldoen, naast het volgende:

• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van gevorderd of gemetastaseerd cholangiocarcinoom
• Voorafgaande behandeling met een FGFR-remmer, op elk moment vóór aanvang van de behandeling, is vereist
• FGFR2-fusie, in-frame herschikking of in-frame deletie van het extracellulaire domein waarvoor ze klinisch voordeel ontleenden (objectieve respons van elke duur of stabiele ziekte gedurende ten minste 6 maanden) uit eerdere behandeling met FGFR-remmers, zoals bepaald door routinematig uitgevoerde tests op de tumor biopsie bij een CLIA of een ander vergelijkbaar gecertificeerd laboratorium. Als de FGFR-wijziging alleen bij ctDNA-analyse aanwezig is, kan de patiënt in aanmerking komen met toestemming van de hoofdonderzoeker
• Een gearchiveerd tumorweefselmonster na progressie of intolerantie voor een eerdere FGFR-remmer, beschikbaar voor patiënten die geen nieuwe tumorbiopsie ondergaan. Patiënten bij wie niet voldoende archieftumorweefsel beschikbaar is, moeten een nieuwe tumorbiopsie ondergaan. Als een nieuwe biopsie niet veilig kan worden uitgevoerd, kan de patiënt in aanmerking komen met toestemming van de hoofdonderzoeker.

Uitsluitingscriteria:

• Bekende overgevoeligheid voor afatinib of pemigatinib of voor hulpstoffen van pemigatinib
• Voor patiënten die zijn behandeld met een eerdere FGFR-remmer, patiënten met bekende activerende mutatie(s) in het FGFR2-kinasedomein op basis van ctDNA- of biopsieanalyse binnen 8 weken na aanvang van de onderzoeksgeneesmiddelen; Activerende mutaties in het FGFR2-kinasedomein die zichtbaar zijn op ctDNA- of biopsieanalyse vóór het tijdstip van 8 weken kunnen worden toegestaan ​​na overleg met de studie-PI.
• Systemische of levergerichte antikankertherapie binnen 2 weken; of monoklonaal antilichaam tegen kanker binnen 4 weken vóór de geplande start van pemigatinib en afatinib.
• De patiënt heeft bijwerkingen van eerdere therapie die niet zijn verdwenen naar ≤ graad 1; uitzonderingen voor niet-klinisch betekenisvolle bijwerkingen kunnen worden gemaakt met inbreng van de hoofdonderzoeker.
• Grote operatie binnen 4 weken vóór de geplande start van pemigatinib en afatinib (tumorbiopsie, plaatsing van een galstent of katheter en plaatsing van een voedingssonde worden niet als grote chirurgische ingrepen beschouwd).
• Eerder palliatieve niet-CZS-straling ontvangen binnen 2 weken of uitgebreide veldstraling toegediend binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. De proefpersonen moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Fibrotische longziekte als gevolg van eerdere radiotherapie is toegestaan ​​met goedkeuring van de onderzoeks-PI.
• Bekende reeds bestaande interstitiële longziekte
• Huidige hypovitaminose D die suprafysiologisch vereist is (bijv. 50.000 IE/week) om het tekort aan te vullen. Vitamine D-supplementen zijn toegestaan.
• Geschiedenis en/of huidig ​​bewijs van klinisch significante ectopische mineralisatie/calcificatie of niet-tumorgerelateerde verandering van calcium-fosforhomeostase.
• Geschiedenis en/of actueel bewijs van klinisch significante cornea- of retinale aandoeningen, bevestigd door oftalmologisch onderzoek
• Child-Pugh B- en C-cirrose
• Chronische misselijkheid, braken of diarree worden naar de mening van de onderzoeker als klinisch significant beschouwd. Dit omvat significante of recente gastro-intestinale stoornissen met diarree als belangrijk symptoom
• Klinisch significant actief malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die waarschijnlijk de gastro-intestinale absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel beïnvloedt.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit die momenteel klinisch significant is en potentieel voor metastasen heeft of momenteel actieve interventie vereist (behalve voor gonadotropine-releasing hormoon (GnRH) of luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LH-RH)-agonisten bij prostaatkanker of hormonale therapie bij borstkanker
• Een voorgeschiedenis heeft van hepatische encefalopathie van welke graad dan ook
• Patiënten met ascites die seriële paracentese vereisen
• Actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) komen niet in aanmerking. Patiënten met asymptomatische en behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen, op voorwaarde dat ze ≥ 2 maanden stabiel zijn. Patiënten met een vermoedelijke of bevestigde leptomeningeale ziekte komen niet in aanmerking, zelfs niet als ze worden behandeld. Patiënten met multiform glioblastoom (GBM) komen niet in aanmerking.
• Klinisch significante, actieve cardiovasculaire ziekte zoals ongecontroleerde hypertensie, congestief hartfalen NYHA-classificatie van 3, instabiele angina pectoris of slecht gecontroleerde aritmie, of een voorgeschiedenis van een hartinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de geplande start van pemigatinib en afatinib
• Fridericia's gecorrigeerde QT-interval (QTcF) > 480 ms op ECG uitgevoerd tijdens screening, of voorgeschiedenis van torsades de pointes of persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van verlengd QT-syndroom. Correctie van vermoedelijke door geneesmiddelen geïnduceerde QTcF-verlenging kan worden geprobeerd naar goeddunken van de onderzoeker en alleen als Het is klinisch veilig om dit te doen door te stoppen met het betreffende medicijn of over te stappen op een ander medicijn waarvan niet bekend is dat het geassocieerd is met QTcF-verlenging.
• Actieve ongecontroleerde systemische bacteriële, virale, schimmel- of parasitaire infectie (behalve schimmelnagelinfectie) of een ander klinisch significant actief ziekteproces dat het naar de mening van de onderzoeker en de sponsor-onderzoeker voor de patiënt onwenselijk maakt om aan het onderzoek deel te nemen. Screening op chronische aandoeningen is niet nodig.

• Actief hepatitis B-virus (HBV)

  -- Opmerking: gecontroleerde (behandelde) hepatitis is toegestaan ​​als deze aan de volgende criteria voldoet: antivirale therapie voor HBV moet gedurende ten minste 1 maand vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden gegeven, en de virale lading van HBV moet minder zijn dan 2000 IE/ ml (104 kopieën/ml) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel. Degenen die een actieve HBV-therapie ondergaan en een virale last hebben van minder dan 2000 IE/ml (104 kopieën/ml), moeten gedurende de gehele onderzoeksbehandeling antivirale therapie blijven gebruiken.

• Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en antiretrovirale therapie voor HIV (uitgesloten vanwege mogelijke geneesmiddelinteracties tussen antiretrovirale medicijnen en onderzoeksbehandeling, maar HIV zelf is geen uitsluiting).
• Bekend of vermoed actief drugs- of alcoholgebruik
• Gelijktijdige behandeling met een bekende sterke p-gp-remmer.

• Gebruik van krachtige CYP3A4-remmers of -inductoren of matige CYP3A4-inductoren binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (welke langer is) vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

  -- Let op: Matige CYP3A4-remmers zijn niet verboden

• Zwangerschap tijdens het onderzoek of binnen 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksinterventie. Ook uitgesloten zijn alle personen die zwanger kunnen worden, inclusief mannen die een kind kunnen verwekken en die tijdens de proef geen medisch aanvaardbare anticonceptiemethode willen gebruiken (zie hieronder, rubriek 3.3). Borstvoeding en borstvoeding geven tijdens het onderzoek of binnen 30 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksinterventie is eveneens niet toegestaan. Vrouwelijke patiënten moeten een negatieve zwangerschapstest (B-HCG-test in urine of serum) ondergaan voordat ze met de onderzoeksbehandeling beginnen.
• Kan geen pillen slikken
• Elke andere bijkomende ernstige ziekte of orgaansysteemdysfunctie die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de patiënt in gevaar zou brengen of de evaluatie van de veiligheid van het onderzoeksgeneesmiddel zou verstoren. Patiënten die niet in staat zijn of die volgens de onderzoeker waarschijnlijk niet aan het protocol zullen voldoen, worden eveneens uitgesloten.