Pemigatinib + Afatinib u pokročilých refrakterních solidních nádorů

Kritéria pro zařazení:

Všichni pacienti

• Neresekabilní nebo metastatický, histologicky potvrzený pokročilý solidní nádor, kde standardní kurativní nebo paliativní opatření již nejsou účinná nebo nejsou podle názoru zkoušejícího považována za vhodná či bezpečná.
• FGFR1-3 fúze, přeskupení, aktivační mutace nebo delece extracelulární domény FGFR2 v rámci na profilování nádoru v nádorové tkáni, jak bylo stanoveno testováním rutinně prováděným v CLIA nebo jiné podobně certifikované laboratoři. Pokud je změna FGFR přítomna pouze při analýze cirkulující nádorové DNA (ctDNA), pacient může být způsobilý se souhlasem hlavního zkoušejícího. Další mutace mohou být zváženy se souhlasem hlavního zkoušejícího.
• Východní kooperativní onkologická skupina (ECOG) 0-1.
• Minimálně 18 let.
• Schopnost polykat tablety.
• Předpokládaná délka života >/=3 měsíce
• Schopnost dodržovat ambulantní léčbu, laboratorní sledování a požadované návštěvy kliniky po dobu účasti ve studii.
• Pacienti s cholangiokarcinomem musí mít adekvátní biliární drenáž (dle uvážení zkoušejícího) bez známek probíhající infekce.
• Ochota mužů a žen s reprodukčním potenciálem dodržovat konvenční a účinnou antikoncepci po dobu trvání léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studované léčby.
• Měřitelné nebo neměřitelné onemocnění podle RECIST 1.1.

• Přiměřená funkce orgánů definovaná jako:

  • ALT nebo AST ≤ 3 × ULN v nepřítomnosti jaterních metastáz, NEBO ≤ 5 × ULN s dokumentovanými jaterními metastázami
  • Celkový bilirubin ≤ 2,0 × ULN v nepřítomnosti Gilbertovy choroby, NEBO ≤ 3 × ULN u Gilbertovy choroby za předpokladu, že přímý bilirubin je ≤ ULN
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN NEBO vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l)
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l
  • Krevní destičky ≥ 75 x 109/l
  • INR nebo PT, aPTT nebo PTT ≤ 1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu
  • POZNÁMKA: Transfuze ke zvýšení hladiny hemoglobinu pacienta nebo zahájení léčby erytropoetinem nebo G-CSF za účelem splnění kritérií pro zařazení nejsou povoleny během 14 dnů před první dávkou studovaného léku. Pokud pacient dostává transfuze, erytropoetin nebo terapii G-CSF ≥ 14 dní před první dávkou, musí být splněna výše uvedená hematologická kritéria po 14denním okně a před první dávkou studijní terapie

Kohorta 1 s rozšířením dávky: Pacienti by měli splňovat kritéria způsobilosti výše pro všechny pacienty kromě následujících:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza pokročilého nebo metastazujícího cholangiokarcinomu
• Žádná předchozí léčba selektivním inhibitorem FGFR
• FGFR2 fúze, přeuspořádání v rámci nebo delece extracelulární domény v rámci na profilování nádoru v nádorové tkáni, jak bylo stanoveno testováním rutinně prováděným na biopsii nádoru v CLIA nebo jiné podobně certifikované laboratoři. Pokud je změna FGFR přítomna při samotné analýze ctDNA, pacient může být způsobilý se souhlasem hlavního zkoušejícího.
• U pacientů, kteří nepodstupují čerstvou biopsii nádoru, je k dispozici archivovaný vzorek nádorové tkáně. Pacienti, kteří nemají k dispozici adekvátní archivní nádorovou tkáň, musí podstoupit čerstvou biopsii nádoru. Pokud nelze bezpečně provést čerstvou biopsii, pacient může být způsobilý se souhlasem hlavního zkoušejícího.

Kohorta 2 s rozšířením dávky: Pacienti by měli splňovat kritéria způsobilosti výše pro všechny pacienty kromě následujících:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza pokročilého nebo metastazujícího cholangiokarcinomu
• Kdykoli před zahájením léčby je nutná předchozí léčba inhibitorem FGFR
• FGFR2 fúze, přeuspořádání v rámci nebo delece extracelulární domény v rámci, pro kterou získali klinický přínos (objektivní odpověď jakéhokoli trvání nebo stabilní onemocnění po dobu alespoň 6 měsíců) z předchozí terapie inhibitory FGFR, jak bylo stanoveno testováním rutinně prováděným na nádoru biopsie v CLIA nebo jiné podobně certifikované laboratoři. Pokud je změna FGFR přítomna pouze při analýze ctDNA, pacient může být způsobilý se souhlasem hlavního zkoušejícího
• Archivovaný vzorek nádorové tkáně po progresi nebo intoleranci předchozího inhibitoru FGFR dostupný u pacientů, kteří nepodstoupili čerstvou biopsii nádoru. Pacienti, kteří nemají k dispozici adekvátní archivní nádorovou tkáň, musí podstoupit čerstvou biopsii nádoru. Pokud nelze bezpečně provést čerstvou biopsii, pacient může být způsobilý se souhlasem hlavního zkoušejícího.

Kritéria vyloučení:

• Známá hypersenzitivita na afatinib nebo pemigatinib nebo pomocné látky pemigatinibu
• U pacientů léčených předchozím inhibitorem FGFR, u pacientů se známou aktivační mutací (mutacemi) v doméně kinázy FGFR2 na ctDNA nebo bioptické analýze do 8 týdnů od zahájení studie léčiv; aktivační mutace v FGFR2 kinázové doméně pozorované na ctDNA nebo bioptické analýze před 8týdenním časovým bodem mohou být povoleny po diskuzi s PI studie.
• Systémová nebo jaterní protinádorová léčba do 2 týdnů; nebo protirakovinné monoklonální protilátky během 4 týdnů před plánovaným zahájením léčby pemigatinibem a afatinibem.
• Pacient má nežádoucí příhody z předchozí léčby, které neustoupily do ≤ 1. stupně; výjimky pro neklinicky významné AE mohou být učiněny na základě vstupu hlavního výzkumníka.
• Velký chirurgický výkon během 4 týdnů před plánovaným zahájením léčby pemigatinibem a afatinibem (biopsie nádoru, umístění biliárního stentu nebo katétru a umístění vyživovací hadičky se nepovažují za velké chirurgické výkony).
• Absolvoval předchozí paliativní non-CNS záření během 2 týdnů nebo rozšířené pole záření podané během 4 týdnů od první dávky studovaného léku. Subjekty se musely zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovaly kortikosteroidy a neměly radiační pneumonitidu. Fibrotické plicní onemocnění z předchozí radioterapie je přípustné se souhlasem studie PI.
• Známé již existující intersticiální plicní onemocnění
• Současná hypovitaminóza D vyžadující suprafyziologické (např. 50 000 IU/týdně) k doplnění deficitu. Doplňky vitaminu D jsou povoleny.
• Anamnéza a/nebo současný důkaz klinicky významné ektopické mineralizace/kalcifikace nebo nenádorové změny homeostázy vápníku a fosforu.
• Anamnéza a/nebo současné známky klinicky významné poruchy rohovky nebo sítnice potvrzené oftalmologickým vyšetřením
• Child-Pughova cirhóza B a C
• Chronická nevolnost, zvracení nebo průjem, které jsou podle názoru zkoušejícího považovány za klinicky významné. To zahrnuje významné nebo nedávné gastrointestinální poruchy s průjmem jako hlavním příznakem
• Klinicky významný aktivní malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který pravděpodobně ovlivní gastrointestinální absorpci studovaného léčiva.
• Pacienti s anamnézou jiné primární malignity, která je v současné době klinicky významná a má potenciál pro metastázy nebo v současné době vyžaduje aktivní intervenci (s výjimkou agonistů hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) nebo agonistů hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LH-RH) u rakoviny prostaty nebo hormonální terapie u rakoviny prsu
• Máte v anamnéze jaterní encefalopatii jakéhokoli stupně
• Pacienti s ascitem vyžadující sériové paracentézy
• Aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) nejsou vhodné. Pacienti s asymptomatickými a léčenými metastázami v mozku se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní po dobu ≥ 2 měsíců. Pacienti s podezřením nebo potvrzeným leptomeningeálním onemocněním nejsou způsobilí, i když jsou léčeni. Pacienti s multiformním glioblastomem (GBM) nejsou způsobilí.
• Klinicky významné aktivní kardiovaskulární onemocnění, jako je nekontrolovaná hypertenze, městnavé srdeční selhání klasifikace NYHA 3, nestabilní angina pectoris nebo špatně kontrolovaná arytmie nebo infarkt myokardu v anamnéze během 6 měsíců před plánovaným zahájením léčby pemigatinibem a afatinibem
• Fridericiin korigovaný QT interval (QTcF) > 480 ms na EKG provedeném během screeningu, nebo anamnéza torsades de pointes nebo osobní či rodinná anamnéza syndromu prodlouženého QT intervalu. O korekci podezření na prodloužení QTcF vyvolaného léky je možné pokusit se podle uvážení zkoušejícího a pouze tehdy, pokud klinicky bezpečné tak učinit buď vysazením problematického léku nebo přechodem na jiný lék, o kterém není známo, že by byl spojen s prodloužením QTcF.
• Aktivní nekontrolovaná systémová bakteriální, virová, plísňová nebo parazitární infekce (s výjimkou plísňové infekce nehtů) nebo jiný klinicky významný aktivní chorobný proces, který podle názoru zkoušejícího a zadavatele-zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účast ve studii. Screening na chronické stavy není nutný.

• Aktivní virus hepatitidy B (HBV)

  -- Poznámka: Kontrolovaná (léčená) hepatitida bude povolena, pokud splní následující kritéria: antivirová léčba HBV musí být podána alespoň 1 měsíc před první dávkou studovaného léku a virová zátěž HBV musí být nižší než 2000 IU/ ml (104 kopií/ml) před první dávkou studovaného léku. Osoby na aktivní terapii HBV s virovou zátěží nižší než 2000 IU/ml (104 kopií/ml) by měly zůstat na antivirové léčbě po celou dobu léčby ve studii.

• Známý virus lidské imunodeficience (HIV) a na antiretrovirové léčbě HIV (vyloučeno kvůli potenciálním lékovým interakcím mezi antiretrovirovými léky a studovanou léčbou, ale samotný HIV nepředstavuje vyloučení).
• Známé nebo podezření na aktivní užívání drog nebo alkoholu
• Souběžná léčba známým silným inhibitorem p-gp.

• Použití jakýchkoli silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 nebo středně silných induktorů CYP3A4 během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studijní léčby.

  -- Poznámka: Středně silné inhibitory CYP3A4 nejsou zakázány

• Těhotenství během studie nebo do 30 dnů od poslední dávky studijní intervence. Vyloučeny jsou také osoby ve fertilním věku, včetně mužů, kteří jsou schopni zplodit dítě, kteří nejsou ochotni během studie používat lékařsky přijatelnou metodu antikoncepce (viz níže bod 3.3). Kojení a kojení během studie nebo do 30 dnů od poslední dávky studijní intervence není rovněž povoleno. Pacientky musí mít negativní těhotenský test (B-HCG test v moči nebo séru) před zahájením studijní léčby.
• Neschopnost spolknout prášky
• Jakékoli další doprovodné závažné onemocnění nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost pacienta nebo narušit hodnocení bezpečnosti studovaného léku. Pacienti, kteří nejsou schopni nebo jsou zkoušejícím považováni za nepravděpodobné, že by dodrželi protokol, jsou rovněž vyloučeni.