Pemigatinibe + Afatinibe em tumores sólidos refratários avançados

Critério de inclusão:

Todos os pacientes

• Tumor sólido avançado irressecável ou metastático, confirmado histologicamente, onde as medidas curativas ou paliativas padrão não são mais eficazes ou não são consideradas apropriadas ou seguras na opinião do investigador.
• Fusão de FGFR1-3, rearranjo, mutação de ativação ou deleções in-frame do domínio extracelular FGFR2 no perfil do tumor no tecido tumoral, conforme determinado por testes realizados rotineiramente em um CLIA ou outro laboratório certificado de forma semelhante. Se a alteração do FGFR estiver presente apenas na análise do DNA tumoral circulante (ctDNA), o paciente pode ser elegível com a aprovação do investigador principal. Mutações adicionais podem ser consideradas com aprovação do investigador principal.
• Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental (ECOG) 0-1.
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Capacidade de engolir comprimidos.
• Expectativa de vida >/=3 meses
• Capacidade de cumprir o tratamento ambulatorial, monitoramento laboratorial e visitas clínicas necessárias durante a participação no estudo.
• Pacientes com colangiocarcinoma devem ter drenagem biliar adequada (a critério do investigador), sem evidência de infecção contínua.
• Disponibilidade de homens e mulheres com potencial reprodutivo para observar o controle de natalidade convencional e eficaz durante o tratamento e por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.
• Doença mensurável ou não mensurável conforme determinado por RECIST 1.1.

• Função adequada do órgão definida como:

  • ALT ou AST ≤ 3 × o LSN na ausência de metástases hepáticas, OU ≤ 5 × LSN com metástases hepáticas documentadas
  • Bilirrubina total ≤ 2,0 × LSN na ausência de doença de Gilbert, OU ≤ 3 × LSN com doença de Gilbert, desde que a bilirrubina direta seja ≤ LSN
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN OU depuração de creatinina calculada ≥ 60ml/min
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L)
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L
  • Plaquetas ≥ 75 x 109/L
  • INR ou PT, aPTT ou PTT ≤ 1,5 × LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante
  • NOTA: Transfusões para aumentar o nível de hemoglobina de um paciente ou início de terapia com eritropoietina ou G-CSF para atender aos critérios de inscrição não são permitidas nos 14 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo. Se um paciente receber transfusões, eritropoetina ou terapia com G-CSF ≥ 14 dias antes da primeira dose, os critérios hematológicos listados acima deverão ser atendidos após a janela de 14 dias e antes da primeira dose da terapia do estudo

Coorte 1 de expansão de dose: os pacientes devem cumprir os critérios de elegibilidade acima para todos os pacientes, além do seguinte:

• Diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de colangiocarcinoma avançado ou metastático
• Nenhum tratamento prévio com um tratamento inibidor seletivo de FGFR
• Fusão de FGFR2, rearranjo in-frame ou deleção in-frame de domínio extracelular no perfil tumoral em tecido tumoral, conforme determinado por testes realizados rotineiramente em biópsia tumoral em um CLIA ou outro laboratório certificado de forma semelhante. Se a alteração do FGFR estiver presente apenas na análise do ctDNA, o paciente pode ser elegível com aprovação do investigador principal.
• Uma amostra arquivada de tecido tumoral está disponível em pacientes que não foram submetidos a biópsia tumoral recente. Pacientes que não possuem tecido tumoral de arquivo adequado disponível devem ser submetidos a uma nova biópsia do tumor. Se uma nova biópsia não puder ser realizada com segurança, o paciente poderá ser elegível com aprovação do investigador principal.

Coorte 2 de expansão de dose: os pacientes devem cumprir os critérios de elegibilidade acima para todos os pacientes, além do seguinte:

• Diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de colangiocarcinoma avançado ou metastático
• É necessário tratamento prévio com inibidor de FGFR a qualquer momento antes do início do tratamento
• Fusão de FGFR2, rearranjo in-frame ou deleção in-frame de domínio extracelular para os quais obtiveram benefício clínico (resposta objetiva de qualquer duração ou doença estável por pelo menos 6 meses) de terapia anterior com inibidor de FGFR, conforme determinado por testes realizados rotineiramente em tumor biópsia em um CLIA ou outro laboratório certificado de forma semelhante. Se a alteração do FGFR estiver presente apenas na análise do ctDNA, o paciente poderá ser elegível com a aprovação do investigador principal
• Uma amostra de tecido tumoral arquivada após progressão ou intolerância ao inibidor de FGFR anterior, disponível em pacientes que não foram submetidos a biópsia de tumor recente. Pacientes que não possuem tecido tumoral de arquivo adequado disponível devem ser submetidos a uma nova biópsia do tumor. Se uma nova biópsia não puder ser realizada com segurança, o paciente poderá ser elegível com aprovação do investigador principal.

Critério de exclusão:

• Hipersensibilidade conhecida ao afatinibe ou pemigatinibe ou excipientes de pemigatinibe
• Para pacientes tratados com um inibidor de FGFR anterior, aqueles com mutação(ões) de ativação conhecida(s) no domínio FGFR2 quinase no ctDNA ou análise de biópsia dentro de 8 semanas do início dos medicamentos do estudo; a ativação de mutações no domínio FGFR2 quinase observadas no ctDNA ou na análise de biópsia antes do período de 8 semanas pode ser permitida após discussão com o PI do estudo.
• Terapia anticâncer sistêmica ou dirigida ao fígado dentro de 2 semanas; ou anticorpo monoclonal anticancerígeno nas 4 semanas anteriores ao início planejado de pemigatinibe e afatinibe.
• O paciente apresenta eventos adversos de terapia anterior que não foram resolvidos para ≤ grau 1; exceções para EAs não clinicamente significativos podem ser feitas com a contribuição do investigador principal.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do início planejado de pemigatinibe e afatinibe (biópsia de tumor, colocação de stent biliar ou cateter e colocação de tubo de alimentação não são considerados procedimentos cirúrgicos de grande porte).
• Recebeu radiação paliativa não-SNC anterior dentro de 2 semanas ou radiação de campo estendido administrada dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo. Os indivíduos devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonite por radiação. Doença pulmonar fibrótica de radioterapia anterior é permitida com aprovação do PI do estudo.
• Doença pulmonar intersticial pré-existente conhecida
• Hipovitaminose D atual que requer administração suprafisiológica (por exemplo, 50.000 UI/semanal) para repor a deficiência. Suplementos de vitamina D são permitidos.
• História e/ou evidência atual de mineralização/calcificação ectópica clinicamente significativa ou alteração não relacionada ao tumor da homeostase cálcio-fósforo.
• História e/ou evidência atual de distúrbio clinicamente significativo da córnea ou da retina, confirmado por exame oftalmológico
• Cirrose Child-Pugh B e C
• Náuseas, vômitos ou diarreia crônicos considerados clinicamente significativos na opinião do investigador. Isto inclui distúrbios gastrointestinais significativos ou recentes com diarreia como sintoma principal
• Síndrome de má absorção ativa clinicamente significativa ou outra condição que possa afetar a absorção gastrointestinal do medicamento em estudo.
• Pacientes com histórico de outra malignidade primária que atualmente é clinicamente significativa e tem potencial para metástases ou atualmente requer intervenção ativa (exceto para agonistas do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) ou do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LH-RH) no câncer de próstata ou terapia hormonal no câncer de mama
• Ter história de encefalopatia hepática de qualquer grau
• Pacientes com ascite que necessitam de paracenteses seriadas
• Metástases ativas do sistema nervoso central (SNC) não são elegíveis. Pacientes com metástases cerebrais assintomáticas e tratadas podem participar, desde que estejam estáveis ​​por ≥ 2 meses. Pacientes com doença leptomeníngea suspeita ou confirmada não são elegíveis, mesmo que tratados. Pacientes com glioblastoma multiforme (GBM) não são elegíveis.
• Doença cardiovascular ativa, clinicamente significativa, como hipertensão não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, classificação 3 da NYHA, angina instável ou arritmia mal controlada, ou história de infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores ao início planejado de pemigatinibe e afatinibe
• Intervalo QT corrigido de Fridericia (QTcF)> 480 ms no ECG realizado durante a triagem, ou história de torsades de pointes ou história pessoal ou familiar de síndrome QT prolongada. A correção da suspeita de prolongamento do QTcF induzido por medicamentos pode ser tentada a critério do investigador e somente se clinicamente seguro fazê-lo com a descontinuação do medicamento agressor ou com a mudança para outro medicamento não conhecido por estar associado ao prolongamento do QTcF.
• Infecção bacteriana, viral, fúngica ou parasitária sistêmica não controlada ativa (exceto para infecção fúngica das unhas), ou outro processo de doença ativa clinicamente significativa que, na opinião do investigador e do investigador-patrocinador, torna indesejável para o paciente participar do estudo. A triagem para condições crônicas não é necessária.

• Vírus da hepatite B ativo (HBV)

  -- Nota: A hepatite controlada (tratada) será permitida se atender aos seguintes critérios: a terapia antiviral para HBV deve ser administrada por pelo menos 1 mês antes da primeira dose do medicamento do estudo, e a carga viral do HBV deve ser inferior a 2.000 UI/ ml (104 cópias/ml) antes da primeira dose do medicamento do estudo. Aqueles em terapia ativa para HBV com cargas virais inferiores a 2.000 UI/ml (104 cópias/ml) devem permanecer em terapia antiviral durante todo o tratamento do estudo.

• Vírus da imunodeficiência humana conhecido (HIV) e em terapia antirretroviral para HIV (excluído devido a potenciais interações medicamentosas entre medicamentos antirretrovirais e o tratamento do estudo, mas o HIV em si não é uma exclusão).
• Uso conhecido ou suspeito de drogas ou álcool ativo
• Tratamento concomitante com inibidor forte conhecido da p-gp.

• Uso de quaisquer inibidores ou indutores potentes do CYP3A4 ou indutores moderados do CYP3A4 dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do tratamento do estudo.

  -- Nota: Inibidores moderados do CYP3A4 não são proibidos

• Gravidez durante o estudo ou dentro de 30 dias após a última dose da intervenção do estudo. Também estão excluídas quaisquer pessoas com potencial para engravidar, incluindo homens que sejam capazes de gerar um filho, que não estejam dispostos a usar um método contraceptivo clinicamente aceitável durante o ensaio (ver seção 3.3 abaixo). Lactação e amamentação durante o estudo ou dentro de 30 dias após a última dose da intervenção do estudo também não são permitidas. Pacientes do sexo feminino devem ter um teste de gravidez negativo (teste B-HCG na urina ou soro) antes de iniciar o tratamento do estudo.
• Incapaz de engolir comprimidos
• Qualquer outra doença grave concomitante ou disfunção de sistema orgânico que, na opinião do investigador, comprometa a segurança do paciente ou interfira na avaliação da segurança do medicamento em estudo. Pacientes incapazes ou considerados pelo investigador como improváveis ​​de cumprir o protocolo também são excluídos.