オシメルチニブ耐性進行性EGFR変異NSCLCにおける第一選択治療としてのオシメルチニブとエトポシド

オシメルチニブはEGFRm進行性NSCLCに対する標準的な第一選択治療の選択肢となっているが、一部の患者は依然として第一選択のオシメルチニブ治療から恩恵を受けていない。 オシメルチニブ治療の初期段階で疾患の進行を経験する患者もいます。 2010年と2016年という早い時期に、J Clin OncolおよびOnco Targets Therに発表された研究では、患者の約10～30％が、EGFR変異（PMID）を保有しているにもかかわらず、初回のEGFR TKI治療に反応しないか、疾患コントロールを経験できる期間が3か月未満であることが指摘されています。 ：19949011、27382309）。 さらに、EGFRm進行NSCLC患者に対するオシメルチニブの一次治療に関するFLAURA研究では、患者の3%がオシメルチニブに反応しないことが判明し、オシメルチニブに対する潜在的な一次耐性が示されている(PMID: 29151359)。 この一次耐性は、EGFR TKI 治療後 3 ～ 4 か月以内の疾患の進行または安定化を特徴とし、治療中に客観的な反応の証拠はありません (PMID: 27382309)。 したがって、第 3 世代 EGFR-TKI オシメルチニブに対する一次耐性は、その臨床効果を著しく制限し、重大な臨床的課題をもたらします。

オシメルチニブに対する一次耐性の根底にあるメカニズムは複雑でよく理解されておらず、研究データも限られています。 現在の証拠は、EGFRm進行NSCLC患者における第一選択のオシメルチニブに対する一次耐性は、非定型EGFR変異や下流/バイパス経路遺伝子異常などの同時変異に関連している可能性を示唆している（図1を参照）。 EGFR 変異患者の約 20 ～ 30% は、初期診断時に共変異を示し、TP53 (54.6 ～ 64.6%) を含む共通の共変異遺伝子が存在します。 RB1 (9.6-10.33%)、 ERBB2 (8-11%)、CTNNB1 (9.6%)、PIK3CA (9-12.4%)、 CDK4/CDK6/CCNE1、MET、KEAP1/NFE2L2/CUL3 軸などの細胞周期関連遺伝子 これらの遺伝子異常は、EGFR バイパスまたは下流シグナル伝達経路を活性化することにより、EGFR-TKI 療法に対する一次抵抗性を媒介する可能性があります (PMID: 38382773、37093192)。 Targeted Oncology の 2023 年の論文では、TP53 変異、高い AXL mRNA 発現、および低い BIM mRNA 発現がオシメルチニブに対する反応不良と関連している可能性があると指摘しました (PMID: 37017806)。 さらに、2023年にLung Cancerに掲載された症例研究では、オシメルチニブに対する一次耐性を有する患者がEGFR L858RおよびEGFR S645C変異を同時に有していたことが報告された。 オシメルチニブによる治療の 1 か月後、右上葉の結節サイズの縮小は見られず、CEA レベルは上昇し続けました。 患者はオシメルチニブとアンロチニブの併用療法を4か月間継続しましたが、原発腫瘍は減少せず、CEAレベルは持続的に上昇しており、オシメルチニブに対する一次耐性を示しています（PMID: 37842288）。 他の研究では、一次 EGFR 20ins および BIM 多型欠失がオシメルチニブに対する一次耐性を媒介する可能性があることが示唆されています (PMID: 34669648)。 EGFR TKI は主に、ATP 結合部位に競合的に結合し、EGFR のリン酸化と下流のシグナル伝達経路の活性化をブロックして、腫瘍細胞のアポトーシスを誘導することによって機能します。 しかし、EGFR 20ins の結晶構造は ATP 結合ポケットに影響を及ぼさないため、EGFR TKI と EGFR タンパク質間の親和性の増加が妨げられ、EGFR TKI 療法に対する非感受性と耐性が生じます (PMID: 34301786)。 BIM 遺伝子異常のある患者では、野生型 BIM と比較して、BIM 欠失を同時に伴う EGFR 変異患者は ORR が低く (28% vs 52.5%、P=0.026)、PFS が短かった (8.3m vs 10.5m、P=0.031)。オシメルチニブ治療 (PMID: 34669648)。 さらに、SCLC 要素または SCLC 形質転換を併発している NSCLC 患者も、オシメルチニブ (PMID: 29290257) に対して一次耐性を示す可能性があります。最近の研究では、DNA トポイソメラーゼ II (Topo II) 阻害剤エトポシド (VP-16) が相乗的に細胞生存率を低下させ、細胞生存率を高めることが判明しました。オシメルチニブ耐性細胞における DNA 損傷とアポトーシスの誘導は、オシメルチニブ耐性腫瘍の増殖を阻害し、オシメルチニブに対する獲得耐性の発現を遅らせます。 機構的には、オシメルチニブはfbxw7を介したプロテアソーム分解を促進し、NSCLC細胞におけるDNA損傷とTopo IIαレベルの低下を引き起こします。これらの効果は、Topo IIα レベルが高いオシメルチニブ耐性細胞株には存在しません。 Topo IIα レベルの上昇は、EGFR-TKI 治療後に再発するほとんどの EGFRm NSCLC 組織でも検出されています。 感受性の高い EGFRm NSCLC 細胞では、異所性 TOP2A の強制発現によりオシメルチニブに対する耐性が付与されますが、オシメルチニブ耐性細胞株で TOP2A をノックダウンすると、オシメルチニブ誘発性の DNA 損傷およびアポトーシスに対する応答が回復します。 全体として、これらの発見は、EGFRm NSCLCに対するオシメルチニブの治療効果の媒介におけるTopo IIα阻害の重要な役割を明らかにし、オシメルチニブ非感受性または原発耐性症例を管理するためにエトポシド（VP-16）でTopo IIを標的とする科学的根拠を提供する（PMID） ：38451729）。