Osimertinib und Etoposid als Erstbehandlung bei Osimertinib-resistentem fortgeschrittenem EGFR-mutiertem NSCLC

Obwohl sich Osimertinib zur Standard-Erstlinienbehandlung bei fortgeschrittenem NSCLC mit EGFRm entwickelt hat, profitiert eine Untergruppe der Patienten immer noch nicht von der Erstlinienbehandlung mit Osimertinib. Bei einigen Patienten kommt es zu Beginn der Behandlung mit Osimertinib sogar zu einem Fortschreiten der Erkrankung. Bereits 2010 und 2016 wurde in Studien, die in J Clin Oncol und Onco Targets Ther veröffentlicht wurden, festgestellt, dass etwa 10–30 % der Patienten entweder nicht auf die anfängliche EGFR-TKI-Behandlung ansprechen oder ihre Krankheit weniger als drei Monate lang unter Kontrolle sind, obwohl sie EGFR-Mutationen (PMID) tragen : 19949011, 27382309). Darüber hinaus ergab die FLAURA-Studie zur Erstlinientherapie mit Osimertinib bei EGFRm-Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, dass 3 % der Patienten nicht auf Osimertinib ansprachen, was auf eine mögliche primäre Resistenz gegen Osimertinib hinweist (PMID: 29151359). Diese primäre Resistenz ist durch ein Fortschreiten oder eine Stabilisierung der Erkrankung innerhalb von 3–4 Monaten nach der EGFR-TKI-Behandlung gekennzeichnet, ohne dass es Hinweise auf ein objektives Ansprechen während der Behandlung gibt (PMID: 27382309). Daher schränkt die primäre Resistenz gegen den EGFR-TKI Osimertinib der dritten Generation dessen klinische Wirksamkeit erheblich ein und stellt eine entscheidende klinische Herausforderung dar.

Die Mechanismen, die der primären Resistenz gegen Osimertinib zugrunde liegen, sind komplex und nicht gut verstanden, und die Forschungsdaten sind begrenzt. Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die primäre Resistenz gegen Osimertinib der ersten Wahl bei EGFRm-Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC möglicherweise mit begleitenden Co-Mutationen wie atypischen EGFR-Mutationen und Downstream-/Bypass-Signalweg-Genanomalien zusammenhängt (siehe Abbildung 1). Ungefähr 20–30 % der Patienten mit EGFR-Mutation weisen bei der Erstdiagnose Komutationen auf, wobei häufig komutierte Gene einschließlich TP53 (54,6–64,6 %) vorkommen. RB1 (9,6-10,33 %), ERBB2 (8–11 %), CTNNB1 (9,6 %), PIK3CA (9–12,4 %), und zellzyklusbezogene Gene wie CDK4/CDK6/CCNE1, MET, KEAP1/NFE2L2/CUL3-Achse usw. Diese Genanomalien können eine primäre Resistenz gegen die EGFR-TKI-Therapie vermitteln, indem sie den EGFR-Bypass oder nachgeschaltete Signalwege aktivieren (PMID: 38382773, 37093192). In einem Artikel aus dem Jahr 2023 in Targeted Oncology wurde festgestellt, dass TP53-Mutationen, eine hohe AXL-mRNA-Expression und eine niedrige BIM-mRNA-Expression mit einer schlechten Reaktion auf Osimertinib verbunden sein könnten (PMID: 37017806). Darüber hinaus wurde in einer 2023 in Lung Cancer veröffentlichten Fallstudie berichtet, dass ein Patient mit primärer Resistenz gegen Osimertinib gleichzeitig EGFR-L858R- und EGFR-S645C-Mutationen aufwies. Nach einem Monat der Behandlung mit Osimertinib kam es zu keiner Verringerung der Knotengröße im rechten Oberlappen und die CEA-Werte stiegen weiter an. Der Patient setzte Osimertinib in Kombination mit Anlotinib vier Monate lang fort, ohne dass der Primärtumor zurückging und die CEA-Werte anhaltend erhöht waren, was auf eine primäre Resistenz gegen Osimertinib hindeutet (PMID: 37842288). Andere Studien deuten darauf hin, dass die primäre Deletion von EGFR 20ins und BIM-Polymorphismus eine primäre Resistenz gegen Osimertinib vermitteln kann (PMID: 34669648). EGFR TKI wirkt hauptsächlich durch kompetitive Bindung an die ATP-Bindungsstelle, blockiert die EGFR-Phosphorylierung und die Aktivierung des nachgeschalteten Signalwegs und induziert so die Apoptose von Tumorzellen. Die Kristallstruktur von EGFR 20ins hat jedoch keinen Einfluss auf die ATP-Bindungstasche und verhindert so eine erhöhte Affinität zwischen EGFR-TKI und EGFR-Protein, was zu Unempfindlichkeit und Resistenz gegenüber der EGFR-TKI-Therapie führt (PMID: 34301786). Bei Patienten mit BIM-Genanomalien hatten Patienten mit EGFR-Mutation und gleichzeitiger BIM-Deletion im Vergleich zu Wildtyp-BIM eine niedrigere ORR (28 % vs. 52,5 %, p = 0,026) und ein kürzeres PFS (8,3 m vs. 10,5 m, p = 0,031). Osimertinib-Behandlung (PMID: 34669648). Darüber hinaus können NSCLC-Patienten mit gleichzeitigen SCLC-Komponenten oder SCLC-Transformation auch eine primäre Resistenz gegen Osimertinib aufweisen (PMID: 29290257). Neuere Untersuchungen haben ergeben, dass der DNA-Topoisomerase-II-(Topo-II)-Inhibitor Etoposid (VP-16) synergistisch das Zellüberleben reduziert und verbessert DNA-Schäden und Apoptose-Induktion in Osimertinib-resistenten Zellen hemmen das Wachstum von Osimertinib-resistenten Tumoren und verzögern das Auftreten einer erworbenen Resistenz gegen Osimertinib. Mechanistisch gesehen fördert Osimertinib den durch fbxw7 vermittelten proteasomalen Abbau, was zu DNA-Schäden und verringerten Topo IIα-Spiegeln in NSCLC-Zellen führt; Diese Effekte fehlen in Osimertinib-resistenten Zelllinien mit hohen Topo IIα-Werten. Erhöhte Topo-IIα-Spiegel wurden auch in den meisten EGFRm-NSCLC-Geweben festgestellt, die nach der EGFR-TKI-Behandlung erneut auftreten. In empfindlichen EGFRm-NSCLC-Zellen führt die erzwungene Expression von ektopischem TOP2A zu einer Resistenz gegen Osimertinib, während der Abbau von TOP2A in Osimertinib-resistenten Zelllinien deren Reaktion auf Osimertinib-induzierte DNA-Schäden und Apoptose wiederherstellt. Insgesamt zeigen diese Ergebnisse die wichtige Rolle der Topo IIα-Hemmung bei der Vermittlung der therapeutischen Wirkungen von Osimertinib auf EGFRm-NSCLC und liefern eine wissenschaftliche Begründung für die gezielte Behandlung von Topo II mit Etoposid (VP-16) zur Behandlung von Osimertinib-unempfindlichen oder primärresistenten Fällen (PMID). : 38451729).