Ozymertynib i etopozyd jako leczenie pierwszego rzutu w zaawansowanym NDRP z mutacją EGFR opornym na ozymertynib

Chociaż ozymertynib stał się standardowym leczeniem pierwszego rzutu w przypadku zaawansowanego NSCLC z genem EGFRm, podgrupa pacjentów w dalszym ciągu nie odnosi korzyści z leczenia ozymertynibem pierwszego rzutu. U niektórych pacjentów na początkowych etapach leczenia ozymertynibem dochodzi nawet do progresji choroby. Już w latach 2010 i 2016 badania opublikowane w J Clin Oncol i Onco Targets Ther wykazały, że około 10–30% pacjentów albo nie reaguje na początkowe leczenie TKI EGFR, albo uzyskuje kontrolę choroby przez mniej niż 3 miesiące pomimo posiadania mutacji EGFR (PMID : 19949011, 27382309). Ponadto badanie FLAURA dotyczące leczenia pierwszego rzutu ozymertynibem u pacjentów z zaawansowanym NSCLC z genem EGFRm wykazało, że 3% pacjentów nie odpowiedziało na ozymertynib, co wskazuje na potencjalną pierwotną oporność na ozymertynib (PMID: 29151359). Ta pierwotna oporność charakteryzuje się progresją choroby lub stabilizacją w ciągu 3-4 miesięcy leczenia EGFR TKI, bez dowodów obiektywnej odpowiedzi podczas leczenia (PMID: 27382309). Zatem pierwotna oporność na ozymertynib trzeciej generacji EGFR-TKI znacząco ogranicza jego skuteczność kliniczną i stanowi krytyczne wyzwanie kliniczne.

Mechanizmy leżące u podstaw pierwotnej oporności na ozymertynib są złożone i niezbyt dobrze poznane, a dane badawcze są ograniczone. Aktualne dowody sugerują, że pierwotna oporność na ozymertynib pierwszego rzutu u pacjentów z zaawansowanym NSCLC z genem EGFRm może być związana z towarzyszącymi mutacjami, takimi jak atypowe mutacje w genie EGFR i nieprawidłowości w genach szlaku dalszego/bypassu (patrz ryc. 1). U około 20–30% pacjentów z mutacją EGFR w momencie początkowej diagnozy stwierdza się komutacje, przy czym powszechne są komutacje w genach, w tym TP53 (54,6–64,6%), RB1 (9,6-10,33%), ERBB2 (8-11%), CTNNB1 (9,6%), PIK3CA (9-12,4%), oraz geny związane z cyklem komórkowym, takie jak oś CDK4/CDK6/CCNE1, MET, KEAP1/NFE2L2/CUL3 itp. Te nieprawidłowości genów mogą pośredniczyć w pierwotnej oporności na terapię EGFR-TKI poprzez aktywację obejścia EGFR lub dalszych szlaków sygnałowych (PMID: 38382773, 37093192). W artykule z 2023 roku w Targeted Oncology zauważono, że mutacje TP53, wysoka ekspresja mRNA AXL i niska ekspresja mRNA BIM mogą być powiązane ze słabą odpowiedzią na ozymertynib (PMID: 37017806). Ponadto studium przypadku opublikowane w czasopiśmie Lung Cancer w 2023 r. wykazało, że u pacjenta z pierwotną opornością na ozymertynib występowały jednoczesne mutacje EGFR L858R i EGFR S645C. Po miesiącu leczenia ozymertynibem nie stwierdzono zmniejszenia wielkości guzka prawego górnego płata, a stężenie CEA w dalszym ciągu wzrastało. Pacjent kontynuował leczenie ozymertynibem w skojarzeniu z anlotynibem przez cztery miesiące, bez zmniejszenia wielkości guza pierwotnego i utrzymującego się podwyższonego poziomu CEA, co wskazuje na pierwotną oporność na ozymertynib (PMID: 37842288). Inne badania sugerują, że pierwotna delecja 20in w EGFR i polimorfizm BIM może pośredniczyć w pierwotnej oporności na ozymertynib (PMID: 34669648). EGFR TKI działa przede wszystkim poprzez konkurencyjne wiązanie z miejscem wiązania ATP, blokując fosforylację EGFR i aktywację dalszego szlaku sygnałowego, indukując w ten sposób apoptozę komórek nowotworowych. Jednakże struktura krystaliczna EGFR 20ins nie wpływa na kieszeń wiążącą ATP, zapobiegając zwiększonemu powinowactwu pomiędzy EGFR TKI i białkiem EGFR, co prowadzi do niewrażliwości i oporności na terapię EGFR TKI (PMID: 34301786). U pacjentów z nieprawidłowościami genu BIM w porównaniu z BIM typu dzikiego, pacjenci z mutacją EGFR ze współistniejącą delecją BIM mieli niższy ORR (28% vs 52,5%, p=0,026) i krótszy PFS (8,3m vs 10,5m, p=0,031) po Leczenie ozymertynibem (PMID: 34669648). Ponadto pacjenci z NSCLC ze współistniejącymi komponentami SCLC lub transformacją SCLC mogą również wykazywać pierwotną oporność na ozymertynib (PMID: 29290257). Ostatnie badania wykazały, że inhibitor topoizomerazy DNA II (Topo II), etopozyd (VP-16), synergistycznie zmniejsza przeżycie komórek, zwiększa Uszkodzenie DNA i indukcja apoptozy w komórkach opornych na ozymertynib hamuje wzrost nowotworów opornych na ozymertynib i opóźnia pojawienie się nabytej oporności na ozymertynib. Mechanicznie, ozymertynib sprzyja degradacji proteasomów, w której pośredniczy fbxw7, co prowadzi do uszkodzenia DNA i obniżenia poziomów Topo IIα w komórkach NSCLC; efekty te nie występują w liniach komórkowych opornych na ozymertynib z wysokimi poziomami Topo IIα. Podwyższone poziomy Topo IIα wykryto także w większości tkanek NSCLC EGFRm, które nawracają po leczeniu EGFR-TKI. We wrażliwych komórkach NSCLC EGFRm wymuszona ekspresja ektopowego TOP2A nadaje oporność na ozymertynib, podczas gdy zniszczenie TOP2A w liniach komórkowych opornych na ozymertynib przywraca ich odpowiedź na indukowane przez ozymertynib uszkodzenie DNA i apoptozę. Ogólnie rzecz biorąc, odkrycia te ujawniają ważną rolę hamowania Topo IIα w pośredniczeniu w działaniu terapeutycznym ozymertynibu na NSCLC EGFRm i dostarczają naukowego uzasadnienia dla celowania w Topo II za pomocą etopozydu (VP-16) w leczeniu przypadków niewrażliwych na ozymertynib lub pierwotnie opornych na ozymertynib (PMID : 38451729).