Osimertinib en etoposide als eerstelijnsbehandeling bij Osimertinib-resistente geavanceerde EGFR-mutante NSCLC

Hoewel Osimertinib de standaard eerstelijnsbehandelingskeuze is geworden voor EGFRm-geavanceerd NSCLC, profiteert een subgroep van patiënten nog steeds niet van de eerstelijnsbehandeling met Osimertinib. Sommige patiënten ervaren zelfs ziekteprogressie in de beginfase van de behandeling met Osimertinib. Al in 2010 en 2016 merkten onderzoeken gepubliceerd in J Clin Oncol en Onco Targets Ther op dat ongeveer 10-30% van de patiënten ofwel niet reageert op de initiële EGFR TKI-behandeling, ofwel de ziekte minder dan drie maanden onder controle heeft ondanks het feit dat ze EGFR-mutaties (PMID) hebben. : 19949011, 27382309). Bovendien bleek uit het FLAURA-onderzoek naar de eerstelijnsbehandeling met Osimertinib voor EGFRm-gevorderde NSCLC-patiënten dat 3% van de patiënten niet reageerde op Osimertinib, wat wijst op mogelijke primaire resistentie tegen Osimertinib (PMID: 29151359). Deze primaire resistentie wordt gekenmerkt door ziekteprogressie of stabilisatie binnen 3-4 maanden na EGFR TKI-behandeling, zonder bewijs van objectieve respons tijdens de behandeling (PMID: 27382309). Primaire resistentie tegen EGFR-TKI Osimertinib van de derde generatie beperkt dus de klinische werkzaamheid aanzienlijk en vormt een kritische klinische uitdaging.

De mechanismen die ten grondslag liggen aan de primaire resistentie tegen Osimertinib zijn complex en niet goed begrepen, en de onderzoeksgegevens zijn beperkt. Huidig ​​bewijs suggereert dat primaire resistentie tegen eerstelijns Osimertinib bij EGFRm-gevorderde NSCLC-patiënten verband kan houden met gelijktijdige commutaties, zoals atypische EGFR-mutaties en genafwijkingen in de stroomafwaartse/bypassroute (zie Figuur 1). Ongeveer 20-30% van de EGFR-mutatiepatiënten vertoont bij de initiële diagnose co-mutaties, met veel voorkomende co-gemuteerde genen, waaronder TP53 (54,6-64,6%). RB1 (9,6-10,33%), ERBB2 (8-11%), CTNNB1 (9,6%), PIK3CA (9-12,4%), en celcyclusgerelateerde genen zoals CDK4/CDK6/CCNE1, MET, KEAP1/NFE2L2/CUL3-as, enz. Deze genafwijkingen kunnen primaire resistentie tegen EGFR-TKI-therapie mediëren door EGFR-bypass of stroomafwaartse signaalroutes te activeren (PMID: 38382773, 37093192). In een artikel uit 2023 in Targeted Oncology werd opgemerkt dat TP53-mutaties, hoge AXL-mRNA-expressie en lage BIM-mRNA-expressie geassocieerd kunnen zijn met een slechte respons op Osimertinib (PMID: 37017806). Bovendien meldde een casestudy, gepubliceerd in Lung Cancer in 2023, dat een patiënt met primaire resistentie tegen Osimertinib gelijktijdige EGFR L858R- en EGFR S645C-mutaties had. Na één maand behandeling met Osimertinib was er geen vermindering van de grootte van de knobbel in de rechter bovenkwab en bleven de CEA-waarden stijgen. De patiënt zette de behandeling met Osimertinib in combinatie met anlotinib gedurende vier maanden voort, zonder vermindering van de primaire tumor en aanhoudend verhoogde CEA-waarden, wat wijst op primaire resistentie tegen Osimertinib (PMID: 37842288). Andere onderzoeken suggereren dat primaire EGFR 20ins en deletie van BIM-polymorfisme de primaire resistentie tegen Osimertinib kunnen mediëren (PMID: 34669648). EGFR TKI werkt voornamelijk door competitief te binden aan de ATP-bindingsplaats, waardoor EGFR-fosforylering en stroomafwaartse signaalroute-activering worden geblokkeerd, waardoor apoptose van tumorcellen wordt geïnduceerd. De kristalstructuur van EGFR 20ins heeft echter geen invloed op de ATP-bindende pocket, waardoor verhoogde affiniteit tussen EGFR TKI en EGFR-eiwit wordt voorkomen, wat leidt tot ongevoeligheid en resistentie tegen EGFR TKI-therapie (PMID: 34301786). Bij patiënten met BIM-genafwijkingen hadden patiënten met EGFR-mutatie en gelijktijdige BIM-deletie, vergeleken met wildtype BIM, een lagere ORR (28% versus 52,5%, P=0,026) en een kortere PFS (8,3 miljoen versus 10,5 miljoen, P=0,031) na Behandeling met Osimertinib (PMID: 34669648). Bovendien kunnen NSCLC-patiënten met gelijktijdige SCLC-componenten of SCLC-transformatie ook primaire resistentie tegen Osimertinib vertonen (PMID: 29290257). Recent onderzoek heeft aangetoond dat de DNA-topoisomerase II (Topo II)-remmer Etoposide (VP-16) op synergetische wijze de celoverleving vermindert en de celoverleving verbetert. DNA-schade en apoptose-inductie in Osimertinib-resistente cellen remmen de groei van Osimertinib-resistente tumoren en vertragen het ontstaan ​​van verworven resistentie tegen Osimertinib. Mechanistisch gezien bevordert Osimertinib proteasomale afbraak gemedieerd door fbxw7, wat leidt tot DNA-schade en verlaagde Topo IIα-niveaus in NSCLC-cellen; deze effecten zijn afwezig in Osimertinib-resistente cellijnen met hoge Topo IIα-niveaus. Verhoogde Topo IIα-niveaus zijn ook gedetecteerd in de meeste EGFRm NSCLC-weefsels die terugkeren na behandeling met EGFR-TKI. In gevoelige EGFRm NSCLC-cellen verleent geforceerde expressie van ectopische TOP2A resistentie tegen Osimertinib, terwijl het uitschakelen van TOP2A in Osimertinib-resistente cellijnen hun reactie op door Osimertinib geïnduceerde DNA-schade en apoptose herstelt. Over het geheel genomen onthullen deze bevindingen de belangrijke rol van Topo IIα-remming bij het mediëren van de therapeutische effecten van Osimertinib op EGFRm NSCLC en bieden ze een wetenschappelijke onderbouwing voor het richten op Topo II met Etoposide (VP-16) om Osimertinib-ongevoelige of primair-resistente gevallen (PMID) te behandelen. : 38451729).