Osimertinibi ja etoposidi ensilinjan hoitona osimertinibiresistentissä kehittyneessä EGFR-mutantissa NSCLC:ssä

Vaikka osimertinibistä on tullut tavallinen ensilinjan hoitovaihtoehto EGFRm:n pitkälle edenneen NSCLC:n hoitoon, osa potilaista ei silti hyödy ensilinjan osimertinibihoidosta. Jotkut potilaat jopa kokevat sairauden etenemistä osimertinibihoidon alkuvaiheessa. Jo vuosina 2010 ja 2016 J Clin Oncolissa ja Onco Targets Therissä julkaistuissa tutkimuksissa todettiin, että noin 10–30 % potilaista joko ei reagoi alkuperäiseen EGFR TKI -hoitoon tai heillä on sairaus hallinnassa alle 3 kuukauden ajan huolimatta EGFR-mutaatioista (PMID). : 19949011, 27382309). Lisäksi FLAURA-tutkimuksessa, jossa käsiteltiin ensilinjan osimertinibihoitoa EGFRm:n pitkälle edenneiden NSCLC-potilaiden kohdalla, havaittiin, että 3 % potilaista ei reagoinut osimertinibihoitoon, mikä viittaa mahdolliseen primaariseen resistenssiin osimertinibille (PMID: 29151359). Tälle primaariselle resistenssille on tunnusomaista taudin eteneminen tai stabiloituminen 3–4 kuukauden kuluessa EGFR TKI -hoidosta ilman näyttöä objektiivisesta vasteesta hoidon aikana (PMID: 27382309). Siten primaarinen resistenssi kolmannen sukupolven EGFR-TKI:lle Osimertinibi rajoittaa merkittävästi sen kliinistä tehoa ja on kriittinen kliininen haaste.

Osimertinibille primaarisen resistenssin taustalla olevat mekanismit ovat monimutkaisia, eikä niitä ymmärretä hyvin, ja tutkimustiedot ovat rajalliset. Nykyiset todisteet viittaavat siihen, että primaarinen resistenssi ensimmäisen linjan osimertinibille EGFRm:llä edenneillä NSCLC-potilailla voi liittyä samanaikaisiin yhteismutaatioihin, kuten epätyypillisiin EGFR-mutaatioihin ja alavirran/ohitusreitin geenipoikkeavuuksiin (katso kuva 1). Noin 20–30 %:lla EGFR-mutaatiopotilaista esiintyy yhteismutaatioita alkudiagnoosin yhteydessä, ja yhteisiä komutaatiogeenejä, mukaan lukien TP53 (54,6-64,6 %), RB1 (9,6–10,33 %), ERBB2 (8–11 %), CTNNB1 (9,6 %), PIK3CA (9–12,4 %), ja solusykliin liittyvät geenit, kuten CDK4/CDK6/CCNE1, MET, KEAP1/NFE2L2/CUL3-akseli jne. Nämä geenipoikkeavuudet voivat välittää primääristä resistenssiä EGFR-TKI-hoitoa kohtaan aktivoimalla EGFR:n ohitusreittejä tai alavirran signalointireittejä (PMID: 38382773, 37093192). Targeted Oncology -lehdessä vuonna 2023 julkaistussa artikkelissa todettiin, että TP53-mutaatiot, korkea AXL-mRNA-ilmentyminen ja alhainen BIM-mRNA-ilmentyminen voivat liittyä huonoon vasteeseen osimertinibille (PMID: 37017806). Lisäksi vuonna 2023 Lung Cancer -lehdessä julkaistu tapaustutkimus raportoi, että potilaalla, jolla oli primääriresistenssi osimertinibille, oli samanaikaisesti EGFR L858R- ja EGFR S645C -mutaatioita. Kuukauden osimertinibihoidon jälkeen oikean ylälohkon kyhmyn koko ei pienentynyt, ja CEA-tasot nousivat edelleen. Potilas jatkoi osimertinibin ja anlotinibin käyttöä neljän kuukauden ajan ilman, että primaarinen kasvain pieneni ja CEA-tasot kohosivat jatkuvasti, mikä osoitti primaarista resistenssiä osimertinibille (PMID: 37842288). Muut tutkimukset viittaavat siihen, että primaarinen EGFR 20ins ja BIM-polymorfismin deleetio voivat välittää primääristä resistenssiä osimertinibille (PMID: 34669648). EGFR TKI toimii ensisijaisesti sitoutumalla kilpailevasti ATP:n sitoutumiskohtaan, estäen EGFR:n fosforylaation ja alavirran signalointireitin aktivaation, mikä indusoi kasvainsolujen apoptoosia. EGFR 20ins:n kiderakenne ei kuitenkaan vaikuta ATP:tä sitovaan taskuun, mikä estää lisääntyneen affiniteetin EGFR TKI:n ja EGFR-proteiinin välillä, mikä johtaa herkkyyteen ja resistenssiin EGFR TKI -hoidolle (PMID: 34301786). Potilailla, joilla oli BIM-geenin poikkeavuuksia, verrattuna villin tyypin BIM:iin, EGFR-mutaatiopotilailla, joilla oli samanaikainen BIM-deleetio, oli pienempi ORR (28 % vs 52,5 %, P = 0,026) ja lyhyempi PFS (8,3 m vs 10,5 m, P = 0,031). Osimertinibihoito (PMID: 34669648). Lisäksi NSCLC-potilailla, joilla on samanaikaisia ​​SCLC-komponentteja tai SCLC-transformaatio, voi myös olla ensisijaista resistenssiä osimertinibille (PMID: 29290257). Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että DNA-topoisomeraasi II:n (Topo II) estäjä Etoposide (VP-16) vähentää synergistisesti solujen eloonjäämistä, lisää DNA-vaurio ja apoptoosin induktio osimertinibiresistenteissä soluissa, estää osimertinibiresistenttien kasvainten kasvua ja viivyttää hankitun resistenssin syntymistä osimertinibille. Mekaanisesti osimertinibi edistää fbxw7:n välittämää proteasomaalista hajoamista, mikä johtaa DNA-vaurioihin ja alentuneisiin Topo IIa -tasoihin NSCLC-soluissa; nämä vaikutukset puuttuvat osimertinibiresistenteistä solulinjoista, joissa on korkea Topo IIα -taso. Kohonneita Topo IIα -tasoja on havaittu myös useimmissa EGFRm NSCLC -kudoksissa, jotka uusiutuvat EGFR-TKI-hoidon jälkeen. Herkissä EGFRm NSCLC -soluissa kohdunulkoisen TOP2A:n pakkoekspressio antaa resistenssin osimertinibille, kun taas TOP2A:n kaataminen osimertinibiresistenteissä solulinjoissa palauttaa niiden vasteen Osimertinibin aiheuttamaan DNA-vaurioon ja apoptoosiin. Kaiken kaikkiaan nämä havainnot paljastavat Topo IIα:n estämisen tärkeän roolin osimertinibin terapeuttisten vaikutusten välittämisessä EGFRm NSCLC:hen ja tarjoavat tieteellisen perusteen Topo II:n kohdistamiselle etoposidilla (VP-16) osimertinibille epäherkkien tai primääriresistenttien tapausten (PMID) hoitamiseksi. : 38451729).