Osimertinib og etoposid som førstelinjebehandling ved Osimertinib-resistent avansert EGFR-mutant NSCLC

Selv om Osimertinib har blitt standard førstelinjebehandlingsvalg for EGFRm avansert NSCLC, har en undergruppe av pasienter fortsatt ikke nytte av førstelinjebehandling med Osimertinib. Noen pasienter opplever til og med sykdomsprogresjon i de innledende stadiene av Osimertinib-behandlingen. Så tidlig som i 2010 og 2016 bemerket studier publisert i J Clin Oncol og Onco Targets Ther at omtrent 10-30 % av pasientene enten ikke responderer på initial EGFR TKI-behandling eller opplever sykdomskontroll i mindre enn 3 måneder til tross for at de bærer EGFR-mutasjoner (PMID). : 19949011, 27382309). Videre fant FLAURA-studien på førstelinjebehandling med Osimertinib for EGFRm avanserte NSCLC-pasienter at 3 % av pasientene ikke responderte på Osimertinib, noe som indikerer potensiell primær resistens mot Osimertinib (PMID: 29151359). Denne primære resistensen er preget av sykdomsprogresjon eller stabilisering innen 3-4 måneder etter EGFR TKI-behandling, uten bevis for objektiv respons under behandlingen (PMID: 27382309). Dermed begrenser primær resistens mot tredjegenerasjons EGFR-TKI Osimertinib dens kliniske effekt betydelig og utgjør en kritisk klinisk utfordring.

Mekanismene som ligger til grunn for primær resistens mot Osimertinib er komplekse og ikke godt forstått, og forskningsdata er begrenset. Nåværende bevis tyder på at primær resistens mot førstelinje Osimertinib hos EGFRm avanserte NSCLC-pasienter kan være relatert til samtidige ko-mutasjoner, slik som atypiske EGFR-mutasjoner og nedstrøms/bypass-genavvik (se figur 1). Omtrent 20–30 % av EGFR-mutasjonspasienter har kommutasjoner ved første diagnose, med vanlige sammuterte gener inkludert TP53 (54,6–64,6 %), RB1 (9,6–10,33 %), ERBB2 (8-11%), CTNNB1 (9,6%), PIK3CA (9-12,4%), og cellesyklusrelaterte gener som CDK4/CDK6/CCNE1, MET, KEAP1/NFE2L2/CUL3-aksen, etc. Disse genavvikene kan mediere primær motstand mot EGFR-TKI-terapi ved å aktivere EGFR-bypass eller nedstrøms signalveier (PMID: 38382773, 37093192). En artikkel fra 2023 i Targeted Oncology bemerket at TP53-mutasjoner, høyt AXL-mRNA-uttrykk og lavt BIM-mRNA-uttrykk kan være assosiert med dårlig respons på Osimertinib (PMID: 37017806). I tillegg rapporterte en casestudie publisert i Lung Cancer i 2023 at en pasient med primær resistens mot Osimertinib hadde samtidige EGFR L858R og EGFR S645C mutasjoner. Etter én måned med Osimertinib-behandling var det ingen reduksjon i knutestørrelsen på høyre øvre lapp, og CEA-nivåene fortsatte å stige. Pasienten fortsatte med Osimertinib kombinert med anlotinib i fire måneder, uten reduksjon i primærtumoren og vedvarende forhøyede CEA-nivåer, noe som indikerer primær resistens mot Osimertinib (PMID: 37842288). Andre studier tyder på at primær EGFR 20ins og BIM polymorfisme delesjon kan mediere primær resistens mot Osimertinib (PMID: 34669648). EGFR TKI fungerer først og fremst ved konkurrerende binding til ATP-bindingsstedet, blokkerer EGFR-fosforylering og nedstrøms signalveiaktivering, og induserer dermed tumorcelleapoptose. Krystallstrukturen til EGFR 20ins påvirker imidlertid ikke ATP-bindingslommen, og forhindrer økt affinitet mellom EGFR TKI og EGFR-protein, noe som fører til ufølsomhet og motstand mot EGFR TKI-terapi (PMID: 34301786). Hos pasienter med BIM-genabnormiteter, sammenlignet med villtype BIM, hadde EGFR-mutasjonspasienter med samtidig BIM-sletting lavere ORR (28 % vs 52,5 %, P=0,026) og kortere PFS (8,3 m vs 10,5 m, P=0,031) etter Osimertinib-behandling (PMID: 34669648). I tillegg kan NSCLC-pasienter med samtidige SCLC-komponenter eller SCLC-transformasjon også vise primær resistens mot Osimertinib (PMID: 29290257). Nyere forskning har funnet at DNA-topoisomerase II (Topo II)-hemmeren Etoposide (VP-16) synergistisk reduserer celleoverlevelse, øker DNA-skade og apoptoseinduksjon i Osimertinib-resistente celler, hemmer veksten av Osimertinib-resistente svulster og forsinker fremveksten av ervervet resistens mot Osimertinib. Mekanistisk fremmer Osimertinib proteasomal nedbrytning mediert av fbxw7, noe som fører til DNA-skade og reduserte Topo IIα-nivåer i NSCLC-celler; disse effektene er fraværende i Osimertinib-resistente cellelinjer med høye Topo IIα-nivåer. Forhøyede Topo IIα-nivåer er også påvist i de fleste EGFRm NSCLC-vev som gjentar seg etter EGFR-TKI-behandling. I sensitive EGFRm NSCLC-celler gir tvungen ekspresjon av ektopisk TOP2A resistens mot Osimertinib, mens å slå ned TOP2A i Osimertinib-resistente cellelinjer gjenoppretter deres respons på Osimertinib-indusert DNA-skade og apoptose. Totalt sett avslører disse funnene den viktige rollen til Topo IIα-hemming i å mediere de terapeutiske effektene av Osimertinib på EGFRm NSCLC og gir en vitenskapelig begrunnelse for å målrette Topo II med Etoposide (VP-16) for å håndtere Osimertinib-ufølsomme eller primærresistente tilfeller (PMID) : 38451729).