오시머티닙 내성 진행성 EGFR 돌연변이 NSCLC의 1차 치료법인 오시머티닙과 에토포시드

오시머티닙은 EGFR 변이 진행성 NSCLC에 대한 표준 1차 치료 선택이 되었지만, 일부 환자들은 여전히 ​​1차 오시머티닙 치료로 혜택을 받지 못합니다. 일부 환자는 오시머티닙 치료 초기 단계에서 질병 진행을 경험하기도 합니다. 이미 2010년과 2016년에 J Clin Oncol과 Onco Targets Ther에 발표된 연구에서는 약 10~30%의 환자가 초기 EGFR TKI 치료에 반응하지 않거나 EGFR 돌연변이 보유에도 불구하고 3개월 미만 동안 질병 조절을 경험한다고 언급했습니다(PMID). : 19949011, 27382309). 또한, EGFR 변이성 진행성 NSCLC 환자를 위한 1차 오시머티닙 치료에 대한 FLAURA 연구에서는 환자의 3%가 오시머티닙에 반응하지 않은 것으로 나타났습니다. 이는 오시머티닙에 대한 잠재적인 일차 내성을 나타냅니다(PMID: 29151359). 이러한 일차 저항성은 EGFR TKI 치료 후 3~4개월 이내에 질병이 진행되거나 안정화되는 것이 특징이며, 치료 중 객관적 반응의 증거는 없습니다(PMID: 27382309). 따라서 3세대 EGFR-TKI 오시머티닙에 대한 1차 내성은 임상 효능을 크게 제한하고 중요한 임상 과제를 제시합니다.

오시머티닙에 대한 일차 내성의 기저 메커니즘은 복잡하고 잘 이해되지 않았으며 연구 데이터도 제한적입니다. 현재 증거에 따르면 EGFR 변이 진행성 NSCLC 환자의 1차 오시머티닙에 대한 일차 내성은 비정형 EGFR 돌연변이 및 하류/우회 경로 유전자 이상과 같은 동반 돌연변이와 관련이 있을 수 있습니다(그림 1 참조). EGFR 돌연변이 환자의 약 20~30%는 초기 진단 시 TP53(54.6~64.6%)을 포함한 일반적인 공동 돌연변이 유전자와 함께 공동 돌연변이를 나타냅니다. RB1(9.6-10.33%), ERBB2(8-11%), CTNNB1(9.6%), PIK3CA(9-12.4%), CDK4/CDK6/CCNE1, MET, KEAP1/NFE2L2/CUL3 축 등과 같은 세포주기 관련 유전자. 이러한 유전자 이상은 EGFR 우회 또는 하류 신호 전달 경로(PMID: 38382773, 37093192)를 활성화하여 EGFR-TKI 치료에 대한 일차 저항성을 중재할 수 있습니다. Targeted Oncology의 2023년 기사에서는 TP53 돌연변이, 높은 AXL mRNA 발현 및 낮은 BIM mRNA 발현이 오시머티닙(PMID: 37017806)에 대한 낮은 반응과 관련이 있을 수 있다고 언급했습니다. 또한, 2023년 폐암(Lung Cancer)에 발표된 사례 연구에서는 오시머티닙에 대한 1차 내성이 있는 환자에게 EGFR L858R 및 EGFR S645C 돌연변이가 동시에 발생했다고 보고했습니다. 오시머티닙 치료 1개월 후에도 우상엽 결절 크기는 감소하지 않았으며 CEA 수치는 계속 상승했습니다. 환자는 4개월 동안 오시머티닙과 안로티닙 병용요법을 계속 받았지만 원발 종양은 감소하지 않았고 지속적으로 CEA 수치가 상승했습니다. 이는 오시머티닙(PMID: 37842288)에 대한 일차 내성을 나타냅니다. 다른 연구에서는 1차 EGFR 20in 및 BIM 다형성 삭제가 오시머티닙(PMID: 34669648)에 대한 1차 내성을 매개할 수 있음을 시사합니다. EGFR TKI는 주로 ATP 결합 부위에 경쟁적으로 결합하여 EGFR 인산화 및 하류 신호 전달 경로 활성화를 차단하여 종양 세포의 세포 사멸을 유도함으로써 작동합니다. 그러나 EGFR 20ins의 결정 구조는 ATP 결합 포켓에 영향을 미치지 않아 EGFR TKI와 EGFR 단백질 간의 친화도 증가를 방지하여 EGFR TKI 치료(PMID: 34301786)에 대한 무감각 및 저항성을 유발합니다. BIM 유전자 이상이 있는 환자의 경우 야생형 BIM과 비교하여 BIM 결실이 동시에 발생한 EGFR 돌연변이 환자는 다음과 같은 경우 ORR이 더 낮았고(28% 대 52.5%, P=0.026), PFS가 더 짧았습니다(8.3m 대 10.5m, P=0.031). 오시머티닙 치료(PMID: 34669648). 또한, 동시 SCLC 구성요소 또는 SCLC 형질전환이 있는 NSCLC 환자는 오시머티닙(PMID: 29290257)에 대한 일차 내성을 나타낼 수도 있습니다. 최근 연구에 따르면 DNA 토포이소머라제 II(Topo II) 억제제 에토포시드(VP-16)가 시너지적으로 세포 생존을 감소시키고, 오시머티닙 내성 세포의 DNA 손상 및 세포사멸 유도는 오시머티닙 내성 종양의 성장을 억제하고 오시머티닙에 대한 획득 내성의 출현을 지연시킵니다. 기계적으로 오시머티닙은 fbxw7에 의해 매개되는 프로테아솜 분해를 촉진하여 NSCLC 세포에서 DNA 손상과 Topo IIα 수준 감소를 초래합니다. 이러한 효과는 Topo IIα 수준이 높은 오시머티닙 내성 세포주에서는 나타나지 않습니다. EGFR-TKI 치료 후 재발하는 대부분의 EGFRm NSCLC 조직에서도 Topo IIα 수준의 상승이 검출되었습니다. 민감한 EGFRm NSCLC 세포에서 이소성 TOP2A의 강제 발현은 오시머티닙에 대한 내성을 부여하는 반면, 오시머티닙 내성 세포주에서 TOP2A를 녹아웃시키면 오시머티닙으로 유발된 DNA 손상 및 세포사멸에 대한 반응이 회복됩니다. 전반적으로, 이러한 발견은 EGFR 변이 비소세포폐암에 대한 오시머티닙의 치료 효과를 중재하는 데 있어 Topo IIα 억제의 중요한 역할을 밝히고 오시머티닙에 민감하지 않거나 일차 내성이 있는 사례(PMID)를 관리하기 위해 에토포시드(VP-16)와 함께 Topo II를 표적으로 삼는 과학적 근거를 제공합니다. : 38451729).