Osimertinib ed etoposide come trattamento di prima linea nel NSCLC avanzato con mutazione EGFR resistente a osimertinib

Sebbene Osimertinib sia diventato il trattamento standard di prima linea per il NSCLC avanzato con EGFRm, un sottogruppo di pazienti non beneficia ancora del trattamento di prima linea con Osimertinib. Alcuni pazienti presentano addirittura una progressione della malattia nelle fasi iniziali del trattamento con osimertinib. Già nel 2010 e nel 2016, studi pubblicati su J Clin Oncol e Onco Targets Ther hanno rilevato che circa il 10-30% dei pazienti non risponde al trattamento iniziale con TKI dell’EGFR o sperimenta il controllo della malattia per meno di 3 mesi nonostante sia portatore di mutazioni dell’EGFR (PMID : 19949011, 27382309). Inoltre, lo studio FLAURA sul trattamento di prima linea con osimertinib per i pazienti con NSCLC avanzato EGFRm ha rilevato che il 3% dei pazienti non ha risposto a osimertinib, indicando una potenziale resistenza primaria a osimertinib (PMID: 29151359). Questa resistenza primaria è caratterizzata da progressione o stabilizzazione della malattia entro 3-4 mesi dal trattamento con TKI dell’EGFR, senza evidenza di risposta obiettiva durante il trattamento (PMID: 27382309). Pertanto, la resistenza primaria all’EGFR-TKI Osimertinib di terza generazione limita significativamente la sua efficacia clinica e rappresenta una sfida clinica critica.

I meccanismi alla base della resistenza primaria a osimertinib sono complessi e non ben compresi e i dati di ricerca sono limitati. Le evidenze attuali suggeriscono che la resistenza primaria a osimertinib di prima linea nei pazienti con NSCLC avanzato con EGFRm può essere correlata a co-mutazioni concomitanti, come mutazioni atipiche dell'EGFR e anomalie genetiche della via downstream/bypass (vedere Figura 1). Circa il 20-30% dei pazienti con mutazione EGFR presenta co-mutazioni alla diagnosi iniziale, con geni co-mutati comuni tra cui TP53 (54,6-64,6%), RB1 (9,6-10,33%), ERBB2 (8-11%), CTNNB1 (9,6%), PIK3CA (9-12,4%), e geni correlati al ciclo cellulare come l'asse CDK4/CDK6/CCNE1, MET, KEAP1/NFE2L2/CUL3, ecc. Queste anomalie genetiche possono mediare la resistenza primaria alla terapia EGFR-TKI attivando il bypass dell'EGFR o le vie di segnalazione a valle (PMID: 38382773, 37093192). Un articolo del 2023 su Targeted Oncology ha osservato che le mutazioni TP53, l'elevata espressione di mRNA AXL e la bassa espressione di mRNA BIM potrebbero essere associati a una scarsa risposta a Osimertinib (PMID: 37017806). Inoltre, un caso di studio pubblicato su Lung Cancer nel 2023 ha riportato che un paziente con resistenza primaria a osimertinib presentava mutazioni simultanee EGFR L858R e EGFR S645C. Dopo un mese di trattamento con osimertinib, non si è verificata alcuna riduzione delle dimensioni del nodulo del lobo superiore destro e i livelli di CEA hanno continuato ad aumentare. Il paziente ha continuato con Osimertinib in combinazione con anlotinib per quattro mesi, senza alcuna riduzione del tumore primario e con livelli di CEA persistentemente elevati, indicanti resistenza primaria a Osimertinib (PMID: 37842288). Altri studi suggeriscono che la delezione primaria del polimorfismo EGFR 20ins e BIM possa mediare la resistenza primaria a Osimertinib (PMID: 34669648). L'EGFR TKI funziona principalmente legandosi in modo competitivo al sito di legame dell'ATP, bloccando la fosforilazione dell'EGFR e l'attivazione della via di segnalazione a valle, inducendo così l'apoptosi delle cellule tumorali. Tuttavia, la struttura cristallina degli EGFR 20ins non influisce sulla tasca di legame dell'ATP, impedendo una maggiore affinità tra EGFR TKI e proteina EGFR, con conseguente insensibilità e resistenza alla terapia EGFR TKI (PMID: 34301786). Nei pazienti con anomalie del gene BIM, rispetto al BIM wild-type, i pazienti con mutazione EGFR con concomitante delezione BIM avevano un ORR inferiore (28% vs 52,5%, P=0,026) e una PFS più breve (8,3 m vs 10,5 m, P=0,031) dopo Trattamento con osimertinib (PMID: 34669648). Inoltre, i pazienti con NSCLC con componenti concomitanti di SCLC o trasformazione di SCLC possono anche mostrare resistenza primaria a Osimertinib (PMID: 29290257). Ricerche recenti hanno scoperto che l'inibitore della DNA topoisomerasi II (Topo II) Etoposide (VP-16) riduce sinergicamente la sopravvivenza cellulare, migliora Il danno al DNA e l’induzione dell’apoptosi nelle cellule resistenti a Osimertinib, inibiscono la crescita dei tumori resistenti a Osimertinib e ritardano l’emergere della resistenza acquisita a Osimertinib. Meccanicamente, Osimertinib promuove la degradazione proteasomale mediata da fbxw7, portando a danni al DNA e ridotti livelli di Topo IIα nelle cellule NSCLC; questi effetti sono assenti nelle linee cellulari resistenti a osimertinib con elevati livelli di Topo IIα. Livelli elevati di Topo IIα sono stati rilevati anche nella maggior parte dei tessuti NSCLC EGFRm che recidivano dopo il trattamento con EGFR-TKI. Nelle cellule NSCLC EGFRm sensibili, l'espressione forzata di TOP2A ectopico conferisce resistenza a Osimertinib, mentre l'abbattimento di TOP2A nelle linee cellulari resistenti a Osimertinib ripristina la loro risposta al danno al DNA e all'apoptosi indotti da Osimertinib. Nel complesso, questi risultati rivelano l'importante ruolo dell'inibizione di Topo IIα nel mediare gli effetti terapeutici di Osimertinib sul NSCLC EGFRm e forniscono un razionale scientifico per colpire Topo II con Etoposide (VP-16) per gestire i casi insensibili a Osimertinib o resistenti primariamente (PMID :38451729).