Osimertinibe e etoposídeo como tratamento de primeira linha em NSCLC mutante EGFR avançado resistente a osimertinibe

Embora o Osimertinibe tenha se tornado a escolha padrão de tratamento de primeira linha para NSCLC avançado com EGFRm, um subconjunto de pacientes ainda não se beneficia do tratamento de primeira linha com Osimertinibe. Alguns pacientes apresentam progressão da doença nos estágios iniciais do tratamento com Osimertinibe. Já em 2010 e 2016, estudos publicados em J Clin Oncol e Onco Targets Ther observaram que aproximadamente 10-30% dos pacientes não respondem ao tratamento inicial com EGFR TKI ou apresentam controle da doença por menos de 3 meses, apesar de serem portadores de mutações de EGFR (PMID : 19949011, 27382309). Além disso, o estudo FLAURA sobre o tratamento de primeira linha com Osimertinib para pacientes com CPNPC avançado com EGFRm descobriu que 3% dos pacientes não responderam ao Osimertinib, indicando potencial resistência primária ao Osimertinib (PMID: 29151359). Esta resistência primária é caracterizada pela progressão ou estabilização da doença dentro de 3-4 meses de tratamento com EGFR TKI, sem evidência de resposta objetiva durante o tratamento (PMID: 27382309). Assim, a resistência primária ao EGFR-TKI Osimertinib de terceira geração limita significativamente a sua eficácia clínica e apresenta um desafio clínico crítico.

Os mecanismos subjacentes à resistência primária ao Osimertinib são complexos e não bem compreendidos, e os dados de investigação são limitados. A evidência atual sugere que a resistência primária ao Osimertinib de primeira linha em doentes com CPNPC avançado com EGFRm pode estar relacionada com comutações concomitantes, tais como mutações atípicas de EGFR e anomalias genéticas da via downstream/bypass (ver Figura 1). Aproximadamente 20-30% dos pacientes com mutação de EGFR apresentam co-mutações no diagnóstico inicial, com genes co-mutados comuns, incluindo TP53 (54,6-64,6%), RB1 (9,6-10,33%), ERBB2 (8-11%), CTNNB1 (9,6%), PIK3CA (9-12,4%), e genes relacionados ao ciclo celular como CDK4/CDK6/CCNE1, MET, eixo KEAP1/NFE2L2/CUL3, etc. Essas anormalidades genéticas podem mediar a resistência primária à terapia com EGFR-TKI ativando o desvio de EGFR ou vias de sinalização a jusante (PMID: 38382773, 37093192). Um artigo de 2023 na Targeted Oncology observou que mutações TP53, alta expressão de mRNA de AXL e baixa expressão de mRNA de BIM podem estar associadas a uma resposta fraca ao Osimertinib (PMID: 37017806). Além disso, um estudo de caso publicado no Lung Cancer em 2023 relatou que um paciente com resistência primária ao Osimertinibe apresentava mutações simultâneas de EGFR L858R e EGFR S645C. Após um mês de tratamento com Osimertinib, não houve redução no tamanho do nódulo do lobo superior direito e os níveis de CEA continuaram a aumentar. O paciente continuou com Osimertinibe combinado com anlotinibe por quatro meses, sem redução do tumor primário e níveis de CEA persistentemente elevados, indicando resistência primária ao Osimertinibe (PMID: 37842288). Outros estudos sugerem que a deleção primária do polimorfismo EGFR 20ins e BIM pode mediar a resistência primária ao Osimertinib (PMID: 34669648). O EGFR TKI funciona principalmente ligando-se competitivamente ao sítio de ligação do ATP, bloqueando a fosforilação do EGFR e a ativação da via de sinalização a jusante, induzindo assim a apoptose das células tumorais. No entanto, a estrutura cristalina do EGFR 20ins não afeta a bolsa de ligação do ATP, evitando o aumento da afinidade entre o EGFR TKI e a proteína EGFR, levando à insensibilidade e resistência à terapia com EGFR TKI (PMID: 34301786). Em pacientes com anormalidades no gene BIM, em comparação com o BIM de tipo selvagem, os pacientes com mutação EGFR com deleção BIM concomitante tiveram ORR mais baixa (28% vs 52,5%, P=0,026) e PFS mais curto (8,3m vs 10,5m, P=0,031) após Tratamento com osimertinibe (PMID: 34669648). Além disso, pacientes com NSCLC com componentes SCLC simultâneos ou transformação de SCLC também podem apresentar resistência primária ao Osimertinib (PMID: 29290257). Pesquisas recentes descobriram que o inibidor da topoisomerase II do DNA (Topo II) Etoposídeo (VP-16) reduz sinergicamente a sobrevivência celular, aumenta Danos no DNA e indução de apoptose em células resistentes ao Osimertinibe, inibem o crescimento de tumores resistentes ao Osimertinibe e atrasam o surgimento de resistência adquirida ao Osimertinibe. Mecanisticamente, o Osimertinib promove a degradação proteasomal mediada por fbxw7, levando a danos no ADN e à redução dos níveis de Topo IIα em células NSCLC; estes efeitos estão ausentes em linhas celulares resistentes ao Osimertinib com níveis elevados de Topo IIα. Níveis elevados de Topo IIα também foram detectados na maioria dos tecidos NSCLC de EGFRm que recorrem após tratamento com EGFR-TKI. Em células NSCLC EGFRm sensíveis, a expressão forçada de TOP2A ectópico confere resistência ao Osimertinib, enquanto a derrubada de TOP2A em linhas celulares resistentes a Osimertinib restaura a sua resposta ao dano ao ADN induzido por Osimertinib e à apoptose. No geral, esses achados revelam o importante papel da inibição do Topo IIα na mediação dos efeitos terapêuticos do Osimertinibe no CPNPC EGFRm e fornecem uma justificativa científica para direcionar o Topo II com Etoposídeo (VP-16) para tratar casos insensíveis ou resistentes primários ao Osimertinibe (PMID : 38451729).