Osimertinib y etopósido como tratamiento de primera línea en el CPCNP avanzado con mutación de EGFR resistente a osimertinib

Aunque osimertinib se ha convertido en la opción de tratamiento estándar de primera línea para el NSCLC avanzado con EGFRm, un subconjunto de pacientes aún no se beneficia del tratamiento de primera línea con osimertinib. Algunos pacientes incluso experimentan progresión de la enfermedad en las etapas iniciales del tratamiento con osimertinib. Ya en 2010 y 2016, estudios publicados en J Clin Oncol y Onco Targets Ther observaron que aproximadamente entre el 10 y el 30 % de los pacientes no responden al tratamiento inicial con EGFR TKI o experimentan control de la enfermedad durante menos de 3 meses a pesar de portar mutaciones de EGFR (PMID). : 19949011, 27382309). Además, el estudio FLAURA sobre el tratamiento de primera línea con osimertinib para pacientes con NSCLC avanzado EGFRm encontró que el 3% de los pacientes no respondieron a Osimertinib, lo que indica una posible resistencia primaria a Osimertinib (PMID: 29151359). Esta resistencia primaria se caracteriza por la progresión o estabilización de la enfermedad dentro de los 3 a 4 meses posteriores al tratamiento con EGFR TKI, sin evidencia de respuesta objetiva durante el tratamiento (PMID: 27382309). Por lo tanto, la resistencia primaria al EGFR-TKI Osimertinib de tercera generación limita significativamente su eficacia clínica y presenta un desafío clínico crítico.

Los mecanismos que subyacen a la resistencia primaria a osimertinib son complejos y no se comprenden bien, y los datos de investigación son limitados. La evidencia actual sugiere que la resistencia primaria al osimertinib de primera línea en pacientes con NSCLC avanzado con EGFRm puede estar relacionada con mutaciones concomitantes, como mutaciones atípicas de EGFR y anomalías genéticas de la vía de derivación o descendente (consulte la Figura 1). Aproximadamente el 20-30% de los pacientes con mutación EGFR presentan comutaciones en el momento del diagnóstico inicial, con genes comutados comunes que incluyen TP53 (54,6-64,6%). RB1 (9,6-10,33%), ERBB2 (8-11%), CTNNB1 (9,6%), PIK3CA (9-12,4%), y genes relacionados con el ciclo celular como CDK4/CDK6/CCNE1, MET, eje KEAP1/NFE2L2/CUL3, etc. Estas anomalías genéticas pueden mediar la resistencia primaria a la terapia con EGFR-TKI activando la derivación de EGFR o las vías de señalización posteriores (PMID: 38382773, 37093192). Un artículo de 2023 en Targeted Oncology señaló que las mutaciones TP53, la alta expresión de ARNm de AXL y la baja expresión de ARNm de BIM podrían estar asociadas con una mala respuesta al osimertinib (PMID: 37017806). Además, un estudio de caso publicado en Lung Cancer en 2023 informó que un paciente con resistencia primaria a osimertinib tenía mutaciones simultáneas en EGFR L858R y EGFR S645C. Después de un mes de tratamiento con osimertinib, no hubo reducción en el tamaño del nódulo del lóbulo superior derecho y los niveles de CEA continuaron aumentando. El paciente continuó con Osimertinib combinado con anlotinib durante cuatro meses, sin reducción del tumor primario y niveles de CEA persistentemente elevados, lo que indica resistencia primaria a Osimertinib (PMID: 37842288). Otros estudios sugieren que la eliminación primaria del polimorfismo EGFR 20ins y BIM puede mediar la resistencia primaria a osimertinib (PMID: 34669648). EGFR TKI funciona principalmente uniéndose competitivamente al sitio de unión de ATP, bloqueando la fosforilación de EGFR y la activación de la vía de señalización posterior, induciendo así la apoptosis de las células tumorales. Sin embargo, la estructura cristalina de EGFR 20ins no afecta la bolsa de unión de ATP, lo que impide una mayor afinidad entre EGFR TKI y la proteína EGFR, lo que provoca insensibilidad y resistencia a la terapia con EGFR TKI (PMID: 34301786). En pacientes con anomalías en el gen BIM, en comparación con BIM de tipo salvaje, los pacientes con mutación EGFR y deleción concurrente de BIM tuvieron una ORR más baja (28 % frente a 52,5 %, P = 0,026) y una SSP más corta (8,3 m frente a 10,5 m, P = 0,031) después Tratamiento con osimertinib (PMID: 34669648). Además, los pacientes con NSCLC con componentes concurrentes de SCLC o transformación de SCLC también pueden presentar resistencia primaria a osimertinib (PMID: 29290257). Investigaciones recientes han descubierto que el inhibidor de la ADN topoisomerasa II (Topo II), etopósido (VP-16), reduce sinérgicamente la supervivencia celular y mejora El daño al ADN y la inducción de apoptosis en células resistentes a Osimertinib inhiben el crecimiento de tumores resistentes a Osimertinib y retrasan la aparición de resistencia adquirida a Osimertinib. Mecánicamente, osimertinib promueve la degradación proteasomal mediada por fbxw7, lo que provoca daño en el ADN y niveles reducidos de Topo IIα en células de NSCLC; estos efectos están ausentes en líneas celulares resistentes a osimertinib con niveles elevados de Topo IIα. También se han detectado niveles elevados de Topo IIα en la mayoría de los tejidos de NSCLC EGFRm que recurren después del tratamiento con EGFR-TKI. En células sensibles de NSCLC EGFRm, la expresión forzada de TOP2A ectópico confiere resistencia a Osimertinib, mientras que la eliminación de TOP2A en líneas celulares resistentes a Osimertinib restaura su respuesta al daño en el ADN y la apoptosis inducidos por Osimertinib. En general, estos hallazgos revelan el importante papel de la inhibición de Topo IIα en la mediación de los efectos terapéuticos de Osimertinib en el NSCLC EGFRm y proporcionan una justificación científica para atacar Topo II con etopósido (VP-16) para tratar los casos insensibles a Osimertinib o con resistencia primaria (PMID). : 38451729).