Осимертиниб и этопозид в качестве терапии первой линии при устойчивом к осимертинибу расширенном НМРЛ с мутацией EGFR

Хотя Осимертиниб стал стандартным выбором терапии первой линии при распространенном НМРЛ с EGFRm, у части пациентов по-прежнему не наблюдается пользы от лечения Осимертинибом первой линии. У некоторых пациентов даже наблюдается прогрессирование заболевания на начальных этапах лечения Осимертинибом. Еще в 2010 и 2016 годах исследования, опубликованные в журналах J Clin Oncol и Onco Targets Ther, отметили, что примерно 10–30% пациентов либо не реагируют на первоначальное лечение ИТК EGFR, либо испытывают контроль над заболеванием в течение менее 3 месяцев, несмотря на наличие мутаций EGFR (PMID). : 19949011, 27382309). Кроме того, исследование FLAURA по лечению осимертинибом первой линии у пациентов с распространенным НМРЛ с EGFRm показало, что 3% пациентов не ответили на осимертиниб, что указывает на потенциальную первичную резистентность к осимертинибу (PMID: 29151359). Эта первичная резистентность характеризуется прогрессированием или стабилизацией заболевания в течение 3-4 месяцев после лечения ИТК EGFR без признаков объективного ответа во время лечения (PMID: 27382309). Таким образом, первичная резистентность к осимертинибу EGFR-TKI третьего поколения значительно ограничивает его клиническую эффективность и представляет собой критическую клиническую проблему.

Механизмы, лежащие в основе первичной резистентности к осимертинибу, сложны и недостаточно изучены, а данные исследований ограничены. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что первичная резистентность к осимертинибу первой линии у пациентов с распространенным НМРЛ EGFRm может быть связана с сопутствующими комутациями, такими как атипичные мутации EGFR и аномалии генов нижестоящего/обходного пути (см. Рисунок 1). Приблизительно у 20–30% пациентов с мутацией EGFR при первоначальном диагнозе наблюдаются комутации с общими комутантными генами, включая TP53 (54,6–64,6%), РБ1 (9,6-10,33%), ERBB2 (8-11%), CTNNB1 (9,6%), PIK3CA (9-12,4%), и гены, связанные с клеточным циклом, такие как ось CDK4/CDK6/CCNE1, MET, KEAP1/NFE2L2/CUL3 и т. д. Эти генные аномалии могут опосредовать первичную резистентность к терапии EGFR-TKI путем активации обходных или нижестоящих сигнальных путей EGFR (PMID: 38382773, 37093192). В статье 2023 года в Targeted Oncology отмечалось, что мутации TP53, высокая экспрессия мРНК AXL и низкая экспрессия мРНК BIM могут быть связаны с плохим ответом на осимертиниб (PMID: 37017806). Кроме того, в тематическом исследовании, опубликованном в журнале Lung Cancer в 2023 году, сообщалось, что у пациента с первичной резистентностью к осимертинибу были одновременные мутации EGFR L858R и EGFR S645C. После одного месяца лечения Осимертинибом не наблюдалось уменьшения размера узелков в верхней доле правой доли, а уровни СЕА продолжали расти. Пациент продолжал принимать Осимертиниб в сочетании с анлотинибом в течение четырех месяцев без уменьшения первичной опухоли и стойко повышенного уровня СЕА, что указывает на первичную резистентность к Осимертинибу (PMID: 37842288). Другие исследования показывают, что первичная делеция полиморфизма EGFR 20ins и BIM может опосредовать первичную резистентность к осимертинибу (PMID: 34669648). EGFR TKI в основном действует путем конкурентного связывания с сайтом связывания АТФ, блокируя фосфорилирование EGFR и активацию нижестоящего сигнального пути, тем самым индуцируя апоптоз опухолевых клеток. Однако кристаллическая структура EGFR 20ins не влияет на АТФ-связывающий карман, предотвращая повышенное сродство между EGFR TKI и белком EGFR, что приводит к нечувствительности и устойчивости к терапии EGFR TKI (PMID: 34301786). У пациентов с аномалиями гена BIM по сравнению с BIM дикого типа, у пациентов с мутацией EGFR и одновременной делецией BIM наблюдалась более низкая ЧОО (28% против 52,5%, P = 0,026) и более короткая ВБП (8,3 м против 10,5 м, P = 0,031) после Лечение осимертинибом (PMID: 34669648). Кроме того, пациенты с НМРЛ с сопутствующими компонентами МРЛ или трансформацией МРЛ могут также проявлять первичную резистентность к осимертинибу (PMID: 29290257). Недавние исследования показали, что ингибитор ДНК-топоизомеразы II (Topo II) этопозид (VP-16) синергически снижает выживаемость клеток, повышает Повреждение ДНК и индукция апоптоза в клетках, устойчивых к Осимертинибу, ингибируют рост опухолей, устойчивых к Осимертинибу, и задерживают появление приобретенной устойчивости к Осимертинибу. Механически Осимертиниб способствует протеасомной деградации, опосредованной fbxw7, что приводит к повреждению ДНК и снижению уровней Топо IIα в клетках НМРЛ; эти эффекты отсутствуют в клеточных линиях, устойчивых к осимертинибу, с высокими уровнями Topo IIα. Повышенные уровни Топо IIα также были обнаружены в большинстве тканей НМРЛ с EGFRm, которые рецидивировали после лечения EGFR-TKI. В чувствительных к EGFRm клетках НМРЛ принудительная экспрессия эктопического TOP2A придает устойчивость к осимертинибу, тогда как нокдаун TOP2A в резистентных к осимертинибу клеточных линиях восстанавливает их ответ на повреждение ДНК и апоптоз, индуцированные осимертинибом. В целом, эти результаты показывают важную роль ингибирования Топо IIα в обеспечении терапевтического воздействия Осимертиниба на EGFRm НМРЛ и дают научное обоснование для нацеливания на Топо II с помощью этопозида (VP-16) для лечения случаев нечувствительности к Осимертинибу или первичной резистентности (PMID). : 38451729).