T細胞リンパ腫および皮膚T細胞リンパ腫患者におけるメシル酸プエスタ注射の第IIa相臨床研究

包含基準:

1. 患者は研究について十分に認識しており、自発的に参加し、インフォームドコンセントフォーム（ICF）に署名し、研究者と十分にコミュニケーションをとることができ、計画された来院、治療計画、臨床検査およびその他の研究手順に従うことができます。
2. 18歳以上、男性または女性。
3. 2022年に改定された世界保健機関（WHO）の分類基準に従って組織学的に診断が確定している。これには以下のサブタイプが含まれるがこれらに限定されない：

1) 非特異的末梢性 T 細胞リンパ腫 (PTCLNOS)。 2) NK/T 細胞リンパ腫 (鼻型)、3) 血管免疫芽球性 T 細胞リンパ腫 (AITL) 4) 未分化大細胞リンパ腫 (ALCL) 5) 腸障害性 T 細胞リンパ腫 (EATL) 6) 肝脾 T 細胞リンパ腫(HSTL) 7) TNMB ステージ IB-IVA の皮膚 T 細胞リンパ腫 8) 研究者が治験依頼者の同意を得て登録資格があると考える PTCL の他のサブタイプ (高度に進行性のものを除く)。 4. 治療歴: 再発/難治性 PTCL とは、少なくとも 1 行の標準的な全身療法 (5 行以下) に失敗した患者または不耐症の患者を指します。これには、治療前の治療にメナジオン/ピメンターゼ/レブリン酸アミダーゼが含まれている必要があります。 NK/T細胞リンパ腫、および他のサブタイプに対する以前の治療におけるアントラサイクリン（アントラサイクリンに禁忌がない限り）。 再発性/難治性 CTCL 少なくとも 1 つの全身療法 (インターフェロン、レチノイド) による適切な治療後に再発、進行、または反応しなかった患者を指します。 再発性/難治性 PTCL の詳細な定義は次のとおりです。 再発: 対象が寛解 (完全寛解および部分寛解を含む) を達成するために以前に適切な第一選択療法を受けた後の疾患の進行。以下のものが含まれます。

1. クリニックが推奨する標準または従来のプロトコールに従って治療が完了していること（初期患者に対しては、推奨される化学療法レジメンの少なくとも2サイクルと組み合わせた第一選択の化学放射線療法、進行している患者に対しては第一選択の全身療法、および少なくとも2サイクル）地固めのためにHSCTを受けた患者の場合は4サイクル、受けていない患者の場合は少なくとも6サイクル）（移植地固めを行っていない患者の場合は少なくとも6サイクル）。
2. 寛解後 1 ～ 3 年以内に再発し、救済療法としての自家造血幹細胞移植には適さない、または受けられない。 難治性：以前の適切な第一選択療法で寛解していない被験者、または適切な治療中/終了時に1年以内に疾患が進行した被験者。以下のものが含まれます。

(1 臨床的に推奨される標準レジメンまたは従来のレジメンに従った治療で、治療サイクル 2 サイクル以上で病状安定 (SD)、または治療サイクル 3 ～ 4 サイクル以上で部分寛解 (PR) に達しない場合; (2 最適な有効性または閉鎖は疾患の進行（PD）であり、治療サイクルの数は必要ありません（3 臨床的に推奨されている標準または従来のレジメンによる2ライン以上の治療後に疾患の進行が繰り返される;（4 自家造血幹細胞移植後に再発した患者） 。

(4) 自家造血幹細胞移植後に再発した患者。 5. 予想生存期間 > 3 か月。 6; 6. ECOG スコア 0-2。 7; 7. PTCL患者は、2014年のルガーノ基準に従って少なくとも1つの測定可能な病変を有しており（放射線療法後の疾患進行の明確な証拠がある場合、放射線療法を受けた病変を標的病変として使用できます）、測定可能な病変は次のように定義されます。 CT 断面画像上で最大直径が 1.5 cm を超える病変。または最大直径が 1.0 cm を超える節外病変。 CTCL患者は、全身リンパ節浸潤の有無にかかわらず、mSWATスコアが10％以上でなければなりません。 8. 臓器機能レベルは以下の要件を満たさなければなりません: 定期的な血液検査 (スクリーニング前の 14 日以内に成長因子または輸血なし): 絶対好中球数 (ANC) ≥1.0×10^9/L。ヘモグロビン (HGB) ≥80 g/L;血小板数（PLT）≧75×10^9/L（リンパ腫の骨髄浸潤が≧50×10^9/Lの患者は登録可能）。肝機能および腎機能：血清10%以上、血清10%以上、血清50×10^9/L以上（リンパ腫の骨髄浸潤が50×10^9/L以上の患者）。 );肝臓および腎臓の機能：血清総ビリルビン≤1.5×正常上限（ULN）（ギルバート症候群の患者ではTBiL≤3.0×ULNが登録される場合があります）。アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、およびアルカリホスファターゼ（ALP）が2.5×ULN以下、または肝機能障害を引き起こす肝浸潤がある場合、または研究者の判断による場合。 ALT、AST、ALP ≤ 5 × ULN を登録できます。血清クレアチニン ≤ 1.5 × ULN、または推定クレアチニン クリアランス ≥ 50 mL/min (Cockcroft および Gault の式による)。凝固：活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）、国際正規化比（INR）、およびプロトロンビン時間（PT）≤ 1.5 × ULN、およびフィブリノーゲン（FIB）≤ 1.0 g/L。 9. 妊娠の可能性のある女性および男性は、研究中および研究完了後 6 か月間は効果的な避妊（ホルモンまたはバリア法または禁欲）が必要であることに同意する必要があります。妊娠の可能性のある女性患者は、薬剤投与前 7 日以内に血清または尿の妊娠検査が陰性でなければならず、また授乳していなければなりません。

除外基準:

1. 白血病性PTCL（成人T細胞白血病/リンパ腫など）、リンパ腫性白血病段階（骨髄検査でリンパ腫細胞の割合が20％以上）、中枢神経系（CNS）の関与、または付随する血球貪食症候群の患者;
2. 類似の薬剤および被験薬の賦形剤に対するアレルギーの既往歴がある。
3. -他の抗腫瘍療法[細胞傷害性薬剤による化学療法、分子標的療法、免疫療法、または他の生物学的療法を含む、試験薬の最初の使用前の4週間以内、6週間以内のマイトマイシンまたはニトロソアミン、低分子標的薬剤を少なくとも2回受けている。最後の投与から数週間または少なくとも5半減期の間隔のいずれか長い方、抗腫瘍適応のある伝統的な漢方薬の場合は最後の投与から少なくとも2週間]、初回使用前4週間以内に試験薬を投与されている。試験薬、または類似の薬剤および試験薬の賦形剤成分に対する過敏症の病歴がある。または検査薬に対するアレルギーの既往歴がある。 抗腫瘍の適応のある漢方薬は最後の投与から少なくとも2週間後に投与する必要があり、局所放射線療法は試験薬の最初の投与前4週間以内に投与する必要があります。
4. -以前の治療（化学療法、生物療法、標的療法など）後にグレード 2 以上（CTCAE V5.0 標準）の持続性毒性反応が存在し、登録時にグレード ≤ 1 レベルにまだ回復していない（円形脱毛症は除く）。
5. -治験薬の最初の投与前の28日以内、または治験薬による治療終了から60日以内に弱毒生ワクチンによるワクチン接種;
6. -治験薬の初回投与前の2週間以内に輸血、組換えヒトトロンボポエチン、エリスロポエチン、または顆粒球コロニー刺激因子の投与を受けている。
7. 固形臓器または同種造血幹細胞移植の病歴; -治験薬の初回投与前3か月以内に自家造血幹細胞移植を受けた患者;
8. 治験薬の初回投与前の7日以内に以下の治療のいずれかを受けた患者： CYP 3A4の強力な阻害剤/誘導剤であることが知られている薬剤、QT期間を大幅に延長することが知られている薬剤。
9. QTc延長薬の作用を妨げる可能性がある制御されていない電解質障害（例、低カルシウム血症<1.0mol/L、低カリウム血症<正常下限、低マグネシウム血症<0.5mmol/L）、ただし介入療法後の再検査は許可されている。
10. 最初の治験薬投与前4週間以内に大手術（腫瘍生検以外）を行っている、または患者が回復しておらず、手術の副作用が安定していない。
11. -制御されていないグレード2以上（CTCAE V5.0基準）の活動性臨床感染症が存在し、全身的な抗感染症治療を必要とする（患者の感染が制御されており、抗感染症治療を継続する必要がある場合を除く）。
12. -以下を除く、試験薬の初回投与前の7日以内のプレドニゾン>10mg/日[CTCL>20mg/日（プレドニゾン相当量）]による治療：局所、眼科、関節内、鼻腔内による治療、および吸入コルチコステロイド、治療のための短期間の予防的コルチコステロイドの使用（例、造影剤を使用）。
13. 心機能障害または重大な心疾患。以下を含むがこれらに限定されない：1) スクリーニング前6か月以内の心筋梗塞、うっ血性心不全、ウイルス性心筋炎。不安定狭心症、不整脈などの心臓病の治療介入を必要とする症状。 ２）心機能クラスＩＩＩからＩＶ（ニューヨーク心臓協会心機能分類ＮＹＨＡ）。 3)心臓放射性核種検査（MUGA）または心エコー検査（ECHO）による左室駆出率（LVEF）が50％未満、または研究センターの臨床検査値の下限未満。 4）持続性心筋症、原発性心筋症（例、拡張型心筋症、肥大型心筋症、不整脈原性右室心筋症、拘束型心筋症、および未確定心筋症）の病歴。 5) 薬物治療を必要とするスクリーニング段階の症候性冠状動脈性心疾患。 6）スクリーニング期間中の安静時の3回の心電図（ECG）で、臨床的に有意なQTcF間隔延長または平均補正QT間隔（QTcF）が450ミリ秒（男性）または470ミリ秒（女性）を超えた病歴がある（再検査は以下の場合にのみ必要）最初の ECG は、QTcF が >450 ミリ秒 (男性) または >470 ミリ秒 (女性) であることを示唆し、後日測定されます。 3 つの平均補正値); QT延長症候群の病歴または家族歴が確認されている。臨床的に重大な心室性不整脈の病歴、または心室性不整脈の治療のための抗不整脈薬または植込み型除細動装置の現在の使用。
14. スクリーニング前6か月以内の脳血管障害（一過性脳虚血発作または症候性肺塞栓症を含む）。
15. コントロールされていない高血圧患者（標準的な降圧治療後の収縮期血圧≧160mmHgおよび/または拡張期血圧≧95mmHgと定義）、または血糖コントロール不良の糖尿病患者（低血糖治療後のランダム血糖値≧13.9mmol/L、またはHbA1c≧） 8.5%)
16. 肝線維症または肝硬変の病歴、または肝線維症または肝硬変を示唆する臨床徴候および症状。 重度の肺疾患 (CTCAE V5.0 クラス III-IV)。
17. ドレナージやその他の手段では制御できない第 3 の間質液 (大量の胸水や腹水など) の存在。

18. 他の悪性腫瘍の合併（適切に治療され効果的に管理されている非メラノーシス皮膚基底細胞癌または皮膚扁平上皮細胞癌または子宮頸部上皮内癌、乳房/子宮頸部上皮内癌、表在性膀胱癌、限局性前立腺癌、その他の適切に治療された病期）完全寛解のステージ 1 またはステージ 2 の癌、または完全寛解のその他の癌）。

    B 型肝炎ウイルス (HBV) (完全寛解状態のステージ 1 またはステージ 2 の癌、または 5 年以上完全寛解状態にあるその他の癌を除く)。既知または既存の原発性または転移性中枢神経系リンパ腫および症候性脳転移のある被験者。

19. 以下の患者を除く、B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）の活動性感染症： a）HBV感染：B型肝炎表面抗原（HbsAg）またはB型肝炎コア抗体（HbcAb）陽性、その後末梢血肝炎B DNA力価検査、HBV DNA ≤ 1 x 103 コピー/ml (またはアッセイ値の下限) を登録できます。入学後は保有者ライセンスが必要となります。 HBV DNA が 1×103 コピー/ml (または検出限界) 以下の患者を登録できます。登録後は抗ウイルス治療を継続し、サイクルごとにB型肝炎のDNA力価検査を受ける必要があります。 b) HCV 血清学的検査が陽性であるが、HCV RNA 検査が陰性である患者も登録できます。 HCV に対して血清陽性であるが、HCV RNA に対して陰性である患者を登録することができる。

    抗体（HIV-Ab）または抗梅毒スピロヘータ抗体（TP-Ab）陽性（梅毒抗体が陽性の患者は、登録のために研究者によって合成される力価検査を受ける場合があります）。

20. 研究者または心理学者によって判断された精神疾患の病歴、精神疾患の家族歴、または気分障害[医学的に文書化されたうつ病エピソード、双極性障害(IまたはII)、強迫性障害、統合失調症、自殺企図または自殺念慮の病歴を含む、または殺人念慮（他人に危害を加える差し迫った危険性）]。

    自殺企図または自殺念慮、または殺人念慮の履歴（他者に危害を及ぼす差し迫った危険性）、不安レベル3以上など]。

21. -治験薬の初回投与前の4週間以内に別の臨床研究に参加し、治験薬による治療を受けた。
22. 研究者の判断により、不安定であるか、被験者の安全と研究の遵守を危険にさらす可能性がある状態。
23. 研究者が治験への参加を不適切と判断するその他の要因。